第二章 毒理学基本概念


第二章

毒理学基本概念

第一节

毒物、毒性和毒效应

一、毒物

? 外源化学物(xenobiotics):在人类生活的外 界环境中存在、可能与机体接触并进入机体, 在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质, 又称为“外源生物活性物质”。 ? 内源化学物:机体内已经存在的和代谢过程中 形成的产物或中间产物。

毒物( toxic substance, toxicant,poison)
? 在一定条件下以较小的剂量进入机体,能干扰 正常的生理功能或生化过程,引起暂时或永久 性的病理改变,甚至危及生命的物质称为毒物。

? All substances are poisons; There is none that is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. ——Paracelsus(1493-1541)

毒物与非毒物之间没有绝对的界限
? 任何化学物质都有引起机体损伤的潜力 ? 例如,药物在其治疗剂量范围内发挥疗效,而超出 该范围达到中毒剂量时,则成为毒物。 ? 另一方面,人体内经常有痕量的铅、汞等重金属存 在,但是这并不意味着发生了重金属中毒。 ? 由此可见,毒物与非毒物之间并没有绝对的界限, 使二者之间发生互变的重要条件是剂量。

外源性化学物的生物学作用
外源性化学物 酒精 (血中乙醇水平) 一氧化碳 (血浆蛋白结合%) “无毒”或“有益” 剂量 0.05% 中毒剂量 0.1% 致死剂量 0.5%

<10%

20~30%

>60%

司可巴比妥(镇静药) (血液浓度) 阿司匹林
异丁苯丙酸(布洛芬) (抗炎、镇痛药)

0.1mg/dL

0.7mg/dL

>1mg/dL

0.65 gm(2片)

9.75 gm(30片)

34 gm(105片)

400 mg(2片)

1,400 mg(7片)

12,000 mg(60片)

Principles of Clinical Toxicology (T.Gossel and J.Bricker)

按外源化学物的用途和分布范围,可将毒物分为:
1.工业毒物 2.食品添加剂 3.日用化学品 4.农用化学物 5.医用毒物 生产原料、辅剂、中间体、副产品、杂质、成品等 糖精、香精、食用色素、防腐剂等 化妆品、清洁与洗涤用品、防虫杀虫用品等 化肥、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂、保鲜剂等 各种剂型的药物、消杀剂、造影剂等

6.环境污染物
7.生物性毒物 8.军事毒物 9.放射性核素

存在于废气、废水、废渣中的各种化学物质
动物毒素、植物毒素、细菌毒素、霉菌毒素等 芥子气等战争毒剂 具有放射能力的元素

二、毒性与毒效应

毒性(toxicity)
? 指化学物能够引起机体损害作用的固有的能力。

选择性毒性(selective toxicity)
? 指一种化学物只对某种生物、某个靶器官组织 或者某些高危人群产生毒性作用,而对其它种 类生物、其它器官组织或者其他人群无害。

? 反应停对人类有明显的致畸作用,但对猴、大鼠和 小鼠则无此作用。 ? 脑是甲基汞的靶器官,肾是镉的靶器官。 ? 先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者,易发生溶血性 贫血。 ? 维生素A长期摄入不足,机体易发生肺癌。 ? 肝炎伴肝硬化患者并发肝癌的危险性高。

化学物出现选择毒性的原因
? 1、物种和细胞学差异 ? 如细菌有细胞壁,而人体细胞没有细胞壁,利用这些 差异研制出来的各种抗菌药物,可以杀死致病菌而对 人体细胞无害。 ? 2、不同生物或组织器官生物转化过程的差异 ? 如细菌不能直接吸收叶酸,而是利用对氨基苯甲酸、 谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。而磺胺类药物在分子结构 上类似于对氨基苯甲酸,可以竞争性拮抗对氨基苯甲 酸参与叶酸的合成,故对细菌有选择毒性。 ? 哺乳动物能从食物中直接吸收叶酸,故磺胺药对人体 细胞无害。

? 3、不同组织器官对化学物亲和力的差异 ? 如CO与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力,浓集于红 细胞中阻断氧的摄取和释放,发挥其毒性。 ? 除草剂百草枯主要蓄积在肺内,导致肺组织损伤并纤维 化,丧失通气功能。 ? 4、不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异 ? 如脑组织的再生能力很差,一旦发生实质性的损害就很 难恢复。 ? 肝脏的再生能力很强,损伤后如果脱离接触,就可望得 到修复,恢复正常功能。

毒效应(toxic effect)
? 指化学物对机体健康引起的有害作用。

毒性和毒效应的区别
? 毒性是化学物本身所固有的、不变的生物学 性质,取决于物质的化学结构,毒性是无法 改变的。 ? 毒效应是化学物毒性在某些条件下损害机体 健康的表现,改变条件就可能影响毒效应。

中毒(poisoning)
? 中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质 性改变后出现的疾病状态。 ? 外源化学物进入机体,部分原型或代谢产物对靶 器官发挥损害作用,同时机体自身还有一系列的 抗损害作用。 ? 当外源化学物损害作用的强度超过机体的抗损害 作用时,机体就可能出现一系列的中毒症状和体 征,甚至导致死亡。

三、损害作用与非损害作用

? 外源化学物在机体内可以引起一定的生物学效应,包括 损害作用与非损害作用。其中损害作用是外源化学物毒 性的具体表现,也是毒理学的主要研究内容。 ? 需要注意的是,正如在健康和疾病之间没有一个决然的 分界,还存在亚健康状态和亚疾病状态一样,有时也难 以判断化学物引起的到底是损害作用还是非损害作用。

损害作用(adverse effect)
? 指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱, 或者降低对外界环境的反应能力。 ? 特点:
? ? ? ? ? ? 所致的机体生物学改变是持久和不可逆的; 造成机体功能的各项指标改变; 对额外应激状态的代偿能力降低; 维持体内稳态的能力下降; 对其它环境有害因素的易感性增高; 使机体正常形态和生长发育过程受到影响,寿命缩短。

下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用
? 随着化学物的剂量增加,机体对它的代谢速率反而降低, 或消除速率减慢; ? 代谢过程中的某些关键酶受到抑制; ? 酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变; ? 某些酶受到抑制后,致使相关的天然底物浓度增高,造成 机体的功能紊乱; ? 在负荷试验中,对专一性底物的代谢和消除能力降低。

非损害作用(non-adverse effect)
? 指机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之 内,机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高。 ? 特点:
? 所致机体生物学变化是暂时的、可逆的、可代偿的; ? 不影响机体的功能容量,如进食量和体力劳动负荷能力等涉及到 解剖、生理、生化和行为方面的指标; ? 不降低对额外应激状态代偿的能力; ? 不降低机体维持稳态的能力; ? 不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高; ? 不造成机体形态和生长发育过程的改变,不缩短寿命。

正常值和对照组
? 在毒理学研究中,常使用正常值来区分损害作用与非 损害作用。通常正常值的确定方法为,选择一群按目 前标准认为是“健康”或“正常”的个体,进行某项 指标的测定,作为正常值的范围。 ? 另外,还要设立未经受试物处理的对照组,与试验组 进行相同指标的测定。对照组的测定值应在正常值范 围内,并与试验组的结果进行统计学分析。

如有下列情况之一者,即为损害作用:
? 与对照组比较,差异有统计学意义(p<0.05), 且数值不在正常值范围内。 ? 与对照组比较,差异有统计学意义(p<0.05), 但数值仍在正常值范围内,可是在停止接触受试物 后,这种差异在一段时间内仍继续存在。 ? 与对照组相比,差异有统计学意义(p<0.05), 数值虽仍在正常值范围内,但是在机体处于功能或 生化应激状态下时,这种差异更为明显。

? 对于某些尚未建立正常值的指标,常把试验组与对照组 的测定值进行比较,如具有统计学意义则认为出现了损 害作用。 ? 在某些欧美国家,有时还使用历史对照,即以本次实验 的测定值与以往所做的相同实验的测定值进行比较,并 根据数据的差异大小判断结果的可靠性。 ? 总之,损害作用与非损害作用都属于生物学作用,后者 经过量变达到某一数值后发生质变而转变为前者。随着 生命科学检测技术和手段的不断进展,有关化学物毒作 用机制的深入研究和阐明,损害作用的指标和概念将不 断得以更新。

四、毒效应谱

毒效应谱(Spectrum of toxic effects)
? 指机体接触外源化学物后,取决于化学物的性质和作用 强度,引起多种变化,随着剂量的增加可表现为: ? 机体对外源化学物的负荷(化学物和或其代谢物在 体内的量及分布)增加; ? 意义不明的生理和生化改变; ? 亚临床改变; ? 临床中毒; ? 甚至死亡; 毒效应谱还包括致突变、致癌和致畸胎作用。

损 害 作 用

对 健 康 有 影 响

死亡

临床中毒

条 件 可 逆

亚临床改变

非 损 害 作 用

对 健 康 有 潜 在 影 响

意义不明的生理生化改变

外源性化合物在体内负荷增加

五、毒性作用及其分类

毒性作用(toxic effect)
? 指化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并 与组织大分子互相作用,对机体产生不良或有害的生 物学改变,毒性作用也就是毒效应,又可称为不良效 应或有害效应。 ? 毒性作用的具体表现包括: ? 各种功能障碍; ? 应激能力下降; ? 维持机体稳态能力降低; ? 对于环境中其它有害因素敏感性增高等。

反映毒性作用的两类指标:
? 特异指标
? 如有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性,使乙酰胆碱堆积于 神经突触处,引起瞳孔缩小、肌肉颤动、肺水肿等中毒表现。 ? 如苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成,各组织器官缺氧, 出现中枢神经系统、心血管系统及其它脏器的一系列损害。 ? 这类指标的出现与特定化学物之间有着明确的因果关系,常 有助于中毒机制的阐明。 ? 但对于某些化学物,尤其是新合成的化学物而言,这样的指 标在完成系统的毒理学研究之前常难以确定,而且由于指标 的多种多样,无法对不同化学物的毒性大小进行比较。

? 死亡指标 ? 该指标简单、客观、易于观察; ? 可作为衡量不同化学物毒性大小的标准; ? 急性毒性评价中,死亡是经常使用的主要指标; ? 比较粗糙,不能反映毒性作用的本质。

不同阶段试验可观察化学物的不同毒性终点 (toxic end point)
? 急性毒性试验:以受试物引起的机体死亡为毒性终点 指标; ? 亚慢性和慢性毒性试验:以受试物造成的生理、生化 和代谢等过程的异常改变为毒性终点指标; ? 遗传毒理学试验:以受试物导致的基因突变、染色体 畸变、肿瘤形成、胚胎畸形等为毒性终点指标。

化学物的毒性作用分类
? 速发与迟发作用 immediate effect and delayed effect ? 局部与全身作用 local effect and systemic effect) ? 可逆与不可逆作用 reversible effect and irreversible effect ? 超敏反应 hypersensitivity reaction ? 高敏感性与高耐受性 hypersensibility and hyperresistibility ? 特异质反应 idiosyncratic reaction

1.速发性与迟发性作用 (immediate effect and delayed effect)
? 速发作用:指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内 引起的即刻毒作用,如氰化物引起的急性中毒。
? 一般来说,接触化学物后迅速中毒,说明其吸收、分布快,作 用直接;反之则说明吸收缓慢或需经代谢活化。 ? 中毒后迅速恢复,说明化学物能很快被排出或被解毒,反之则 说明排泄或解毒效率低,或已产生病理性损害难以恢复。

? 迟发作用:指一次或多次暴露某种外源化学物后,经一 定的时间间隔才出现的毒作用,如三邻甲苯磷酸酯为代 表的有机磷类化合物引起的迟发性神经毒性。

2.局部与全身作用 (local effect and systemic effect)
? 局部作用:指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的 损害作用,如酸碱对皮肤的腐蚀作用,吸入氢氰酸对呼吸 道粘膜的刺激作用。 ? 全身作用:指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全 身后所产生的损害作用,如CO引起的全身性缺氧,铅引 起的血液、消化、神经、生殖等多系统病变。 ? 某些化学物兼有这两种作用
? 四乙基铅在接触部位对皮肤有损害作用,吸收后分布到全身,对 中枢神经系统以及肝和肾等实质性脏器产生毒性作用。 ? 某些严重的局部作用也可间接引起全身作用,如严重的酸碱灼伤 后,可引起肾脏损害。

3.可逆与不可逆作用 (reversible effect and irreversible effect)
? 可逆作用:指停止暴露于外源化学物后可逐渐消失的毒 作用,常见于接触化学物的剂量较低、接触时间较短、 损伤较轻时。 ? 不可逆作用:指停止暴露于外源化学物后,其毒作用继 续存在,甚至对机体造成的损害作用可进一步进展,如 矽肺、肝硬化和恶性肿瘤。 ? 化学物的毒性作用是否可逆,主要取决于受损组织的修 复和再生能力。
? 肝脏再生能力强,其多数损伤是可逆的。 ? 中枢神经再生能力很差甚至缺乏再生能力,其损伤多为不可逆 的。

4.超敏反应 (hypersensitivity reaction)
? 超敏反应:指机体对某些抗原初次应答后,再次接触 相同抗原刺激时,发生的一种以生理功能紊乱或组织 细胞损伤为主的特异性免疫应答。 ? 化学物所致的超敏反应特点:
? 在低剂量下即可发生; ? 难以观察到剂量-反应关系; ? 损害作用表现多种多样,轻者仅有皮肤症状,重者可致休克、 甚至死亡。

5.高敏感性与高耐受性 (hypersensibility and hyperresistibility)
? 高敏感性:指某一群体在接触较低剂量的特定化学物 后,当大多数成员尚未表现出任何异常时,就有少数 个体出现了中毒症状。高敏感性与过敏性反应不同, 不属于免疫反应,不需要预先接触相同或类似的化学 物,其中毒表现与较高剂量时该群体中其它个体的表 现相同。 ? 高耐受性:指接触某一化学物的群体中有少数个体对 其毒性作用特别不敏感,可以耐受远高于其它个体所 能耐受的剂量。

6.特异质反应 (idiosyncratic reaction)
? 特异质反应:指机体对外源化学物的一种遗传性异常 的反应性(过强或过弱),主要由于基因多态性造成, 与超敏反应无关。 ? 例如某些人有先天性的遗传缺陷,因而对于某些化学 物表现出异常的反应性。
? 如果血清中先天性缺乏胆碱酯酶,不能将肌肉松弛剂琥珀酰 胆碱及时分解,当被给予一个标准剂量琥珀酰胆碱时,则呈 现持续性的肌肉松弛甚至窒息。 ? 如果先天性缺乏NADH-高铁血红蛋白还原酶,则对亚硝酸盐 类或其它可致高铁血红蛋白血症的化学物质(如苯胺)十分 敏感。

六、生物学标志

生物学标志(biomarker, biological marker)
? 指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物或其 代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检 测指标。 ? 可以分为: ? 暴露生物学标志 biomarker of exposure ? 效应生物学标志 biomarker of effect ? 易感生物学标志 biomarker of susceptibility

接触标志

效应标志

暴露

吸收剂量

靶剂量

生物学效应

健康效应

易感性标志

从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系

研究与应用生物学标志的意义
? 可准确判断机体接触化学物的实际水平; ? 有利于早期发现特异性损害并进行防治; ? 对于阐明毒作用机制、建立剂量-反应关系、进 行毒理学资料的物种间外推具有重要意义; ? 是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。

1. 暴露生物学标志(biomarker of exposure)
? 对各种组织、体液或排泄物中存在的外源化学物及其 代谢产物,或它们与内源化学物作用的反应产物的测 定值,可提供关于化学物质暴露的信息。

暴露生物学标志又可分为:
? 体内剂量标志:可以反映机体中特定外源化学物及其代谢 产物的含量,即内剂量或靶剂量。 ? 如检测人体某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、 汞、镉等重金属含量,可以准确判断其机体暴露水平。 ? 生物效应剂量标志:可以反映外源化学物及其代谢产物与 某些靶细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物的含量。 ? 如环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物,这些加合物的 形成往往预示着毒效应的起始,而加合物的数量则决 定了毒效应的强度。故生物效应剂量标志的使用有助 于准确的建立剂量-反应关系。

2. 效应生物学标志(biomarker of effect)
? 机体中可以测出的生理、生化和行为等方面的异常或 病理组织学等方面的改变,可以反映与不同靶剂量的 外源化学物或其代谢产物有关的健康损害效应的信息。

效应生物学标志包括:
? 早期效应生物学标志:反映的是化学物质与组织细胞作用后,在 分子水平产生的改变。 ? 如DNA损伤、癌基因活化和抑癌基因失活、代谢活化酶的诱 导和代谢解毒酶的抑制、特殊蛋白质形成及抗氧化能力降低等。 ? 结构和功能改变效应生物学标志:反映的是化学物质造成的组织 器官功能失调或形态学改变。 ? 如谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤,?-氨基-?-酮戊酸脱水 酶 (ALAD) 受抑制表示血红素合成障碍。 ? 疾病效应生物学标志:反映的是化学物质导致机体出现的亚临床 或临床表现,常用于疾病的筛选与诊断。 ? 如成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关,心肌梗死患者 表现为血清谷草转氨酶的活性增高。

3. 易感生物学标志(biomarker of susceptibility)
? 反映机体对外源化学物毒作用敏感程度的指标,主要 用于易感人群的筛检与监测,在此基础上可采取有效 措施进行有针对性的预防。 ? 由于易感性的不同,性质与剂量相同的化学物质在 不同个体中引起的毒效应常有很大差异,这种差异 的产生是多种因素综合作用的结果,其中遗传因素 起到了十分重要的作用。

? 现有研究表明,机体内代谢酶的多态性直接影响化学物 质在体内的结局和与生物大分子相互作用的活性,这与 某些疾病的高发有关。 ? 如具有谷胱甘肽硫转移酶M10/0基因型(不能产生活 性酶蛋白的基因型)的个体,患肺癌的危险性远高于 正常人。 ? 如患有着色性干皮症的病人,由于有多种DNA修复酶 的遗传缺陷,对于紫外线和某些化学诱变剂所致的 DNA损伤格外敏感,其细胞易于发生突变甚至癌变。

第二节 剂量、剂量-效应关系和 剂量-反应关系

一、剂量和暴露特征

剂量(dose)
? 决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。其概念较为广泛,可 包括以下几种: ? 给予剂量(administered dose):又称潜在剂量(potential dose),指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。 ? 应用剂量(applied dose):指直接与机体的生物屏障接触可供 吸收的量。 ? 吸收剂量(absorbed dose):又称内剂量(internal dose),指 已被吸收进入体内的量。 ? 送达剂量(delivered dose):指吸收剂量中可到达所关注的器 官组织的部分 ? 生物有效剂量(biologically effective dose):又称靶剂量 (target dose),指送达剂量中到达毒作用部位的部分。

? 化学物对机体损害作用的性质和强度,直接取决于其在 靶器官中的剂量,但很难准确测量出靶剂量。一般而言, 实际接触的剂量越大,靶器官内的剂量也越大,故常以 暴露剂量来衡量。 ? 表示剂量的单位: ? 单位体重接触的外源化学物的量, mg/kg体重; ? 单位体表面积接触的外源化学物的量,mg/m2; ? 环境中的浓度,mg/m3或mg/L 。

暴露特征
? 暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的 另一个重要因素,它包括:
? 暴露途径 ? 暴露期限 ? 暴露频率

1. 暴露途径
? 机体最常见的接触外源化学物的途径为:
? ? ? ? 经口(胃肠道) 吸入(呼吸道) 经皮肤吸收 各种注射途径

经呼吸道吸入化学物的剂量问题有一定的特殊性
? 给予机体的剂量不能代表实际进入机体的量,它受到 许多因素的影响,如吸入化学物的理化性质、浓度、 分散度、接触时间的长短、接触者本身的机体状况等。 从而使接触的真正剂量不易精确掌握。
? 一般我们以环境中外源化学物的浓度(C)和机体在此种情况 下吸入的时间(t)的乘积(Ct)来表示。 ? 此外还需考虑通气量,通气量与个体的体力活动强度有关, 活动强度越大,通气量越大。 ? 在劳动现场调查时,一般取8小时通气量为10m3,吸收系数为 1.0(即假定化学物经呼吸道的吸收率为 100%)。

空气中存在的化学物的物理形态较为复杂,主要 包括以下五种物理形态:
? 气体(gas):指在环境常温常压下呈气体状态的物质。 如常温常压下的氯气、一氧化碳、二氧化硫等。 ? 蒸气(vapour):为液体蒸发或固体物质升华而形成 的物质。如苯、汞蒸发,熔磷时产生的磷蒸气等。 ? 雾(mist,fog) :指悬浮于空气中的液体微粒(液 滴),多由蒸气冷凝或液体喷洒形成。如电镀铬时形 成的铬酸雾,喷漆作业中的含苯漆雾,液体农药喷洒 时形成的雾滴等。

? 烟(fume,smoke):为悬浮于空气中的烟状微粒,其 直径小于0.1?m,多为某些金属熔化时产生蒸气在空气 中氧化凝聚而成。如熔化锌时放出的锌蒸气经氧化而成 的氧化锌烟尘,熔化镉时放出的镉蒸气经氧化而成的氧 化镉烟尘等。 ? 粉尘(dust):为飘浮于空气中的固体粒子,其直径大 于0.1?m ,大多在机械粉碎、辗磨固体物质时形成,也 可在混合、筛分、运输粉状物体时产生。如制造铅丹颜 料时的铅尘,辗磨锰矿石时产生的锰尘等。

? 气体、蒸气可统称为气态化学物。 ? 雾、烟、粉尘可统称为气溶胶(aerosol)。气溶胶是 指固体粒子或液滴分散在气体中所构成的悬浮系统。

? 多数情况下,化学物需要进入血液并随血流到达作用部位 后才能发挥其毒性。 ? 暴露途径不同直接影响它们的入血量。 ? 同一种化学物经由不同途径(经消化道、经呼吸道、经皮 肤、经注射等)与机体接触时,其吸收系数(即入血量/ 接触量)是不同的。 ? 如经静脉注射染毒时,化学物直接入血,吸收系数为1, 即完全被吸收,通常表现出的毒性也最高。 ? 其它途径染毒,一般吸收系数都小于1,表现出的毒性 也相对较低。

? 在接触环境污染物时,则根据空气、水、食品等介质 中存在的浓度(分别为mg/m3,mg/L,mg/kg)乘以进 入体内的介质总量来计算剂量。
剂量 ? 进入机体介质总量 在介质中的浓度 ?

? 经口染毒时,因化学物在胃肠道吸收后经由门静脉系 统到达肝脏被代谢(称为首过效应, first pass effect) ,其代谢产物的毒性直接影响化学物对机体的损害能 力。

2. 暴露期限
? 从动力学的角度出发,化学物在机体内的数量始终随 时间而变化,即剂量为时间的函数。 ? 在毒理学研究中,一般将动物实验按染毒期限分成四 个范畴: ? 急性毒性试验:24小时内一次或多次染毒; ? 亚急性毒性试验:15-30天的重复染毒; ? 亚慢性毒性试验:1-6个月的重复染毒; ? 慢性毒性试验:6个月以上的重复染毒。

3. 暴露频率
? 有些情况下,一种外源化学物一次染毒可以引 起严重的毒作用,但分次染毒即使总量相同可 能不会引起毒作用。 ? 因此,重复染毒引起毒作用的关键因素是暴露 频率,而不是暴露期限。

二、效应与反应

效应(effect)
? 效应是量反应(gradual response),表示暴露 于一定剂量外源化学物后,引起的一个生物个 体、器官或组织的生物学改变。 ? 此种变化的程度用计量单位来表示,如有机磷 农药抑制血液中胆碱酯酶活性,其程度可用酶 活性单位的测定值表示。

反应(response)
? 反应是质反应(quantal response),指暴露于 某外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群 体中所占的比率,一般以百分率或比值表示,如 死亡率、患病率、肿瘤发生率等。 ? 其观察结果属于计数资料,不能以具体的数值表 示,只能以“有或无”、“阴性或阳性”、“正 常或异常”、“死亡或存活” 等来表示。

量反应和质反应之间的相互转换
? 在一定的条件下,量反应可以转换为质反应。 ? 如尿中?-ALA的浓度大于或等于4mg时,诊断为 轻度铅中毒,低于此值则不能诊断,那么以该值 为界,即可将量反应转换为质反应。

三、剂量-效应关系 & 剂量-反应关系

剂量-效应关系(dose-effect relationship)
? 剂量-效应关系表示外源化学物的剂量与个体中 发生的量反应强度之间的关系,即随着化学物 的剂量增加,对机体的毒效应的程度增加。 ? 如空气中的CO浓度增加,导致红细胞中碳氧 血红蛋白含量随之升高。

剂量-反应关系(dose-response relationship)
? 剂量-反应关系表示外源化学物的剂量与某一 群体中质反应的发生率之间的关系,即随着化 学物的剂量增加,出现某种效应的个体在群体 中所占比例增加。 ? 如急性吸入毒性实验中,随着苯的浓度增高, 各试验组的小鼠死亡率也相应增加。

剂量-效应关系曲线的形式

剂量-反应关系曲线的形式

反应率和概率单位之间的对应关系
反应率(%) 0.1 2.3 15.9 概率单位 2 3 4

50.0 84.1
97.7 99.9

5 6
7 8

强度与效能
? 强度(potency):指相等效应时剂量的差别。 ? 效能(efficacy):指效应的差别,以引起的最 大效应(Emax)代表效能的高低。

强度 A>B,C>D 效能 A=B,C<D

四、毒物兴奋效应(Homesis)
? 有一种剂量-反应关系既非阈值模型,也非线 性模型,其基本形式是U型,通常称之为毒物 兴奋性剂量-反应关系。

依据检测终点的不同,毒物兴奋性剂量-反应关系 可以是:
? 反U型 ? 见于终点为生长情况,如重 金属在低剂量条件下对植物 生长状况的影响; ? 存活情况,如γ射线在低剂 量条件下对啮齿类动物寿命 的影响。 ? J型 ? 见于终点为发病率的研究, 如突变、癌症和畸形。

第三节 毒性参数和安全限值

一、致死剂量或浓度

绝对致死剂量或浓度(absolute lethel dose or concentration,LD100 or LC100 )
? 指化学物引起一组受试对象全部死亡所需要的最低剂量 或浓度。如降低剂量或浓度,即有存活者。 ? 但由于个体差异的存在,受试群体中总是有少数高耐受 性或高敏感性的个体,LD100或LC100常有很大的波动性。 因此,一般不把LD100或LC100作为评价或比较化学物毒 性大小的指标。

最小致死剂量或浓度(minimal lethel dose or concentration,MLD,LD01 or MLC,LC01 )
? 指化学物引起一组受试对象中的个别成员出现死亡 的最低剂量或浓度。如低于此剂量或浓度,即不能 引起死亡。

最大非致死剂量或浓度(maximum non-lethal dose or concentration,LD0 or LC0)
? 指化学物不引起一组受试对象出现死亡的最高剂量或 浓度。若高于该剂量或浓度,即可出现死亡。
? 与LD100或LC100的情况相似, LD01或LC01 ,LD0或LC0 也受个体差异的影响,存在很大的波动性。 ? 上述LD0或LC0 ,LD01或LC01 ,LD100或LC100 ,常作为急 性毒性试验中选择剂量范围的依据。

半数致死剂量或浓度(median lethel dose or concentration,LD50 or LC50 )
? 指化学物引起一组受试对象中半数成员出现死亡所需 要的剂量或浓度,又称致死中量。 ? LD50或LC50是评价化学物急性毒性大小最重要的参数, 也是对不同化学物进行急性毒性分级的基础标准。 ? 化学物的急性毒性与LD50或LC50呈反比,即急性毒性 越大,LD50或LC50的数值越小。

半数耐受限量(median tolerance limit,TLm)
? TLm是环境毒理学中常用的指标,表示一种化学物对 某种水生生物的急性毒性,即指一群水生生物中半数 个体在一定时间内(48小时)可以耐受的某种环境污 染物在水中的浓度(mg/L),一般用TLm48表示,也 就是在这一浓度下,经48小时半数的鱼可以耐受,半 数的鱼死亡。也有采用96小时者,记为TLm96。

二、阈值

阈剂量或浓度(threshold dose or threshold concentration,TD or TC)
? 指化学物引起一组受试对象中的少数个体出现某种最轻 微的异常改变所需要的最低剂量或浓度。低于此的剂量 或浓度都不应产生任何损害作用,故又可称为最小有作 用水平(minimal effect level,MEL)。 ? 一般认为外源化学物的一般毒性和致畸作用的剂量-反 应关系是有阈值的,而遗传毒性致癌物和致突变物的剂 量-反应关系是否存在阈值尚没有定论。

观察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level,LOAEL)
? 但实际上,能否观察到外源化学物造成的损害作用在 很大程度上受到检测技术灵敏性和精确性的限制,另 外受试对象的数量对此也有影响。因此,所谓的阈值 确切的可用观察到有害作用的最低水平来表示。
? 指在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种化学 物引起机体出现某种有害作用的最低剂量或浓度。

观察到作用的最低水平(lowest observed effect level,LOEL)
? 指在规定的暴露条件下,通过实验和观察,与适当的对 照机体比较,一种化学物引起机体出现某种作用(非有 害作用)的最低剂量或浓度。

三、最大无作用水平

最大无作用水平(maximal no-effect level, ED0 or EC0)
? 指化学物在一定的条件下与机体接触,用最先进的检 测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的 最高剂量或浓度。

未观察到有害作用的水平(no-observed adverse effect level,NOAEL)
? 与阈值的情况类似,损害作用能否检出主要与检测方 法及样本大小有关。因此,使用未观察到有害作用的 水平显得更为妥当。 ? 指在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种外源 化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或 浓度。

未观察到作用的水平(no-observed effect level,NOEL)
? 指在规定的暴露条件下,通过实验和观察,与适当的 对照机体比较,一种外源化学物不引起机体任何作用 (有害作用或非有害作用)的最高剂量或浓度。

几种化学物不同指标的阈剂量
化学品 乙酸乙酯 对二氧乙圜 硝基丙烷 四硝基甲烷 二乙烷 形态学改变 7.0 7.5 5.8 0.1 3.0 临床症状 3.0 5.0 0.1 2.0 肌肉工作能力 1.5 0.2 0.003 2.0 条件反射 0.5 0.5 0.1 0.003 0.25

摘自《卫生毒理学基础》徐厚恩

四、安全限值

? 对毒效应有阈值的化学物安全限值(safety limit)是 指为保护人类健康,对生产和生活环境中与健康相关 的各种因素所规定的暴露浓度和暴露时间的限制性量 值。 ? 低于这个浓度和时间,根据现有的知识,不会观察到 任何直接或间接的有害作用,也就是说,此时对个体 或群体健康的危险是可以忽略的。

每日容许摄人量(acceptable daily intake,ADI)
? 指允许正常成人每日由外环境摄入机体内的特定化学 物质的总量。在此剂量下,终生每日摄人该化学物质 不会对人体健康造成任何可测量的健康危害,单位用 mg/kg· bw表示。

最高容许浓度(maximum allowable concentration, MAC)
? 在劳动环境中, 指车间内工人工作地点的空气中某种化 学物质不可超越的浓度。在此浓度下,工人长期从事生 产劳动,不致引起任何急性或慢性的职业危害。 ? 在生活环境中, 指对大气、水体、土壤等介质中化学物 质浓度的限量标准。接触人群中最敏感的个体即刻暴露 或终生接触该水平的化学物质,不会对其本人或后代产 生有害影响。 ? 由于接触的具体条件及人群的不同,即使是同一化学物 质,它在生产或生活环境中的MAC也不相同。

阈限值(threshold limit value,TLV)
? 是美国政府工业卫生学家委员会 (ACGIH) 推荐的生产 车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工 人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 ? 由于个体敏感性的差异,在此浓度下不排除少数工人 出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。

参考剂量(reference dose,RfD)
? 是由美国环境保护局(EPA)首先提出,用于非致癌物 质的危险度评价。指环境介质(空气、水、土壤、食品 等)中化学物质的日平均接触剂量的估计值。 ? 人群(包括敏感亚群)在终生接触该剂量水平化学物质 的条件下,预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应 的危险度可低至不能检出的程度。

? 在制定安全限值时,毒理学资料是重要的参考依据,其 中最重要的毒性参数是LOAEL和NOAEL。 ? 化学物质的安全限值一般是将LOAEL或NOAEL缩小一 定的倍数来确定的。 这个缩小的倍数称为安全系数(SF) 或不确定系数(UF)。
? 在选择SF或UF时要考虑多种因素,如化学物质的急性毒性等级、 蓄积能力、挥发性、测定LOAEL或NOAEL采用的观察指标、 慢性中毒的后果、种属与个体差异大小、中毒机制与代谢过程 是否明了等。 ? 需要说明的是,经验在SF或UF的选择上会起到很大的作用,故 最后确定的数值大小常带有一定的主观色彩。

不确定系数和安全系数(UF and SF)
不确定系数100倍

物种间差异10倍

个体间差异10倍

毒效学 100.4 (2.5)

毒动学 100.6 (4.0)

毒效学 100.5 (3.2)

毒动学 100.5 (3.2)

100倍不确定系数和安全系数的构成(Renwick,1993)

? 对毒效应无可确定的阈值的化学物,在零以上的任何 剂量,都存在某种程度的危险。 ? 因此,对于遗传毒性致癌物和致突变物就不能利用安 全限值的概念,只能引入实际安全剂量(virtual safety dose,VSD)的概念。 ? 化学致癌物的VSD是指低于此剂量能以99%可信限的 水平使超额癌症发生率低于10-6,即100万人中癌症超 额发生低于1人。

各种毒性参数和安全限值的剂量轴

五、毒作用带(toxic effect zone)

急性毒作用带(acute toxic effect zone,Zac)
? 为半数致死剂量与急性阈剂量的比值, 表示为:Zac= LD50/Limac 。 ? Zac值小,说明化学物从产生轻微损害到导致急性死亡 的剂量范围窄,引起死亡的危险性大;反之,则说明 引起急性中毒死亡的危险性小。 ? 某些化学物因具有颜色或特殊气味,易于引起警觉而 采取有效措施避免死亡发生,致使Zac值变大。

慢性毒作用带(chronic toxic effect zone,Zch)
? 为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值, 表示为:Zch=Limac/Limch 。 ? Zch值大,说明 Limac与 Limch之间的剂量范围大,由轻 微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间的剂量范围 宽,发生发展过程较为隐匿,易被忽视,故发生慢性中 毒的危险性大;反之,则说明发生慢性中毒的危险性小。

? 阈剂量可以用NOAEL替代,则称之为毒作用 范围(margin of toxic effect,MOT)。 ? MOTac=LD50/NOAELac ? MOTch=NOAELac/NOAELch

六、安全范围与暴露范围

暴露范围(margin of exposure,MOE)
? 是衡量人群暴露量估计值与动物实验中获得的NOAEL 差异大小的指标。 表示为:MOE=NOAEL/人群暴露量 ? MOE大,发生有害作用的危险性小。

安全范围(margin of safety,MOS)
? 是衡量人群暴露量估计值与安全限值差异大小的指标。 表示为:MOS=人群暴露量/安全限值 ? MOS大,发生有害作用的危险性大。

药物的治疗指数和安全范围
? 治疗指数(therapeutic index, TI) ? TI=LD50/ED50 ? 图中ED50约为20mg/kg ? LD50约为200mg/kg ? TI=10 ? 用药安全范围(Margin of safety,MOS) ? MOS=LD01/ED99 ? 只用于单次给药

安全限值 或VSD

人群“暴露量” 估计值

NOAELch

NOAELac

LD50

安全范围

暴露范围

慢性毒作用范围

急性毒作用范围

安全范围、暴露范围和毒作用带(范围)关系示意图


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