环境毒理学基本概念


1 绪论
八大公害: 八大公害: (1)比利时马斯河谷烟雾事件 (2)美国洛杉矶烟雾事件 (3)美国多诺拉事件 (4)英国伦敦烟雾事件 (5)日本水俣病事件 (6)日本四日市哮喘病事件 (7)日本爱知县米糠油事件 (8)日本富山痛痛病事件 环境毒理学:研究环境污染物,特别是化学污染物对生物有机体,尤其是对人体的损害作用 环境毒理学 及其机理的科学。 研究对象:对各种生物特别是对人体产生危害的各种环境污染物,包括物理性、化学性及生 研究对象: 物性污染物,其中以环境化学物为主要研究对象。 研究内容和任务: 研究内容和任务: ①环境污染物及其转化产物对机体的损害及作用机理 ②探索污染物对人体健康损害的早期观察指标③定量评定有毒环境污染物对机体的影响 环境毒理学的作用和意义: 环境毒理学的作用和意义: 环境有毒物的毒理学评价:毒性鉴定、危险度评估。 在环境监测和人群健康影响研究中的应用 在制定环境卫生标准中的应用 污染物处理 保护地球生物圈包括人类在内的各种生物的生存和可持续发展

2 外源化学物在生物体内的转运和转化
生物转运( :生物对外来化合物的吸收、分布和排泄,使外来化合物在体内发 生物转运(biotransport) ) : 生位移。 。 生物转化( :生物可使进入体内的化合物发生化学结构和性质的改变, 生物转化 ( biotransformation) ) : 转变成新衍生物。 毒代谢动力学( :以定量的概念研究外来化合物的吸收、分布、代谢和排泄 毒代谢动力学(toxicokineties) ) : 过程的动态变化。 生物转运的方式: 生物转运的方式

生物转化反应分为两个阶段(类型 生物转化反应分为两个阶段 类型): 类型 第一阶段: 氧化、 第一阶段:亦称 I 相反应,指经过氧化、还原和水解 氧化 还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基

团,如-OH、-NH2、-SH、-COOH 等,水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。 第二阶段: 第二阶段:亦称 II 相反应,指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化 学结合的反应 结合的反应(conjugation)。 结合的反应 影响生物转化的因素: 影响生物转化的因素 1. 代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因素可影响外源化学物生物转化,包括机体 的遗传生理因素和环境因素(通过影响体内酶活性来实现)两大类。如:物种、个体、年龄、 如 性别等 2.物种差异常体现在代谢酶的种类、 数量和活性的差异上。 :N-羟化酶和磺基转移酶 (大 如 鼠和豚鼠) 3.年龄:(1) 、酶活性从出生到老年有着不同的变化过程.(2)不同年龄有害物所表现的毒 性不同.(3)凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物对幼年、老年的毒性大。 4.性别与激素:(1)从性成熟到成年,雄性代谢转化能力和代谢酶活力高于雌性。 (2)对雌 性毒性更高的有害物:环己巴比妥,对硫磷,甲胺磷,苯硫磷,乐果,敌敌畏,敌百虫,马 钱子碱等; (3)对雄性毒性更高的有害物:马拉硫磷、艾氏剂,麦角生物碱,洋地黄毒苷, 烟碱等。 5.其它因素如饮食营养状况: (1)包括蛋白质、不饱和脂肪酸,维生素等(2)蛋白质缺 乏:CytP450 和 NADP-CytP450 还原酶活性降低:六六六、马拉硫磷、DDT、黄曲酶素等毒性 增强. (3)不饱和脂肪酸过多或不足: CytP450 酶活性降低(4)VA, VE, VC 缺乏: CytP450 酶活性降低(5)Vc 缺乏:苯胺羟化反应减弱(6)VB 缺乏:NADP-CytP450 还原酶活性降低.

3 化学污染物的毒性作用
毒物( :是指在一定条件下,以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理 毒物(toxicant) ) : 功能,引起暂时的或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质。 毒性(toxicity):是化学物质能够造成机体损害的能力。 : 毒性 中毒(toxication):是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。 中毒 : 危险度(risk): 也称为危险性或风险度, 是指在特定的接触条件下终生接触某环境因素引起个 体或群体产生有害效应(损伤、疾病或死亡)的预期频率。是一种概率。 危害性(hazard):是指定性表示外源化学物对人群健康引起的有害作用。缺乏定量概念,且 危害性 : 与危险性并不一致。 安全性(safety):是指无危险或危险度,可为社会接受(即危险度可忽略),即笼统地指在通常 : 安全性 条件下接触化学物对人体和人群健康不会引起有害作用。 剂量: 剂量:是指给予机体的量或机体接触的量。 致死剂量: 致死剂量:以机体死亡为观察指标而确定的外源化学物的剂量,又可分为: 绝对致死量或浓度(LD 绝对致死量或浓度 100 或 LC100):指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或 : 浓度。 半数致死剂量或浓度(LD 半数致死剂量或浓度 50 或 LC50):指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓 : 度。 最小致死剂量或浓度(MLD,LD01 或 MLC,LC01):指一组受试实验动物中,仅引起个 , 最小致死剂量或浓度 , : 别动物死亡的最小剂量或浓度。 最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0 或 MTC,LC0):指一组受试实验动物中,不引起动物 , 最大耐受剂量或浓度 , : 死亡的最大剂量或浓度。 阈剂量( 阈剂量(threshold dose)指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改 ) 变所需要的最低剂量,又称为最小有作用剂量(minimal effect level,MEL) 。

最大无作用剂量( 最大无作用剂量(maximal no-effect dose,ED0)指化学物质在一定时间内,按一定方式与机 体接触, 用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。 根据慢 性或亚慢性毒性试验的结果确定的。 效应( 效应(effect):表示接触一定剂量的环境污染物后,引起的机体生物学变化,分为质效应和量 效应,多用计量单位表示,如酶的活力、白细胞计数等。 反应(response):表示接触一定剂量的环境污染物后,产生生物学变化(效应)的个体在接触 反应 群体中所占的比例。一般以百分比(%)表示。如阳性率、死亡率、发病率等。 毒作用(toxic effect):又称毒效应,是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变,故又 毒作用 称不良反应、损伤作用或损害作用。 迟发性毒作用( :在一次或多次接触某些化学物后,经过一段时 迟发性毒作用(delayed toxic effect) ) : 间后才呈现的毒性作用。如有机磷农药和多数的致癌物中毒。 速发性作用( :某些化学物一次接触后在短时间内所引起的 速发性作用(immediate toxic effect) ) : 毒性作用,如 CO。 局部毒性作用(local toxic effect): 某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作 局部毒性作用 : 用,如腐蚀性物质。 全身毒性作用(systemic toxic effect):是指化学物质经血液循环到达其他组织器官引 全身毒性作用 : 起的毒作用,如 CO。 可逆毒性作用(reversible toxic effect):指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作 可逆毒性作用 用(低剂量、短时间) 。 不可逆毒性作用(irreversible toxic effect):指停止接触外源化学物后,其毒性继续存 不可逆毒性作用 : 在,甚至对机体造成的损失可进一步加深。 过敏性反应(hypersensitivity):也称为变态反应(allergic reaction):是机体对外源化学 也称为变态反应( 过敏性反应 也称为变态反应 ) 物产生的一种病理性免疫反应。 特异体质反应(idiosyncratic reaction): 一般是指由遗传因素觉得的特异体质对某种外 特异体质反应 : 源化学物的遗传反应,又称为特发性反应。 急性毒性作用: 是指机体(人或实验动物)一次(经口、注射和皮肤、呼吸道)或 24 小时内 急性毒性作用 多次接触外源化学物后 在短期内所产生的毒性效应。 亚慢性毒性: 亚慢性毒性:是指实验动物或人连续较 长期接触外源化合物所产生的中毒效应 慢性毒性: 慢性毒性:是指实验动物或人长期 (甚至终生)反复接触外源化学物所产生的毒性效应 是综合评价外源化学物危害性的指标,是表示化学物质毒 毒作用带(toxic effect zone): 性和毒作用特点的重要参数之一,分为急性毒作用带和慢性毒作用带 急性毒作用带( 急性毒作用带(acute toxic effect zone,Zac)为半数致死剂量与急性毒性最小有作用剂量(阈 剂量)的比值,表示为:Zac=LD50/Limac Zac 值小,说明化学物质从产生轻微损害到导致 急性死亡的剂量范围窄,引起死亡的危险性大;反之,则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带( 慢性毒作用带(chronic toxic effect zone,Zch)为急性毒性最小有作用剂量(阈剂量)与慢性 毒性最小有作用剂量 (阈剂量) 的比值, 表示为: Zch= Limac /Limch Zch 值大, 说明 Limac 与 Limch 之间的剂量范围大, 由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程 较为隐匿, 易被忽视, 故发生慢性中毒的危险性大; 反之, 则说明发生慢性中毒的危险性小。 剂量-效应关系 ( 剂量 效应关系 Dose-effect relationship):接触剂量与个体或群体中产生生物学变化强度之间 的关系。 剂量-反应关系( 剂量 反应关系(Dose-response relationship) :接触剂量与接触群体中产生效应发生率之间的 反应关系

关系。

4 化学污染物毒性作用机理
终毒物( 终毒物(ultimate toxicant)是指与内源靶分子(如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质)反应 ) 或严重地改变生物学(微)环境、启动结构和(或)功能而表现出毒性的物质。 终毒物可为机体所暴露的原化学物(母化合物) ;而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢 物引 起 , 生 物 转 化 为 有 害 产 物 的 过 程 称 为 增毒 ( toxication ) 或 代 谢 活 化 ( metabolic activation) ) 。 靶位点:毒物产生毒性作用的位点 靶位点: 受体: 存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的大分子蛋 受体: 白质。 生物活性物质: 生物活性物质:能引起生物效应的各种物质。包括污染物。 配体: 配体:对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。 毒作用的分子机理: 毒作用的分子机理 (1)靶位点学说 P54 (3)共价结合学说 P57 (2)受体学说 P56 (4)自由基作用学说 P60

5 影响外源化学物毒性作用的因素
化学毒物因素: 化学毒物因素:p65—66 联合作用: 联合作用:p67—70 机体因素: 机体因素:p66--67 环境因素: 环境因素:p70—71

6 实验动物的选择
实验动物( 实验动物(laboratory animal) 指经人工培育,对其携带微生物实行控制,遗传背景明确, ) : 来源清楚,可用于科学研究的动物。 (1)物种选择 ) 选择对外液化学物的毒性反应及代谢特点与人类接近的物种; 选择自然寿命不太长的物种; 选择易于饲养和实验操作的物种; 选择经济并易于获得的物种。 (2)品系选择 ) 近交系动物: 连续 20 代以上兄妹交配或亲子交配培育 突变系动物:突变的基因可世代相传并保持遗传基因特性 杂交群动物: 两个不同近交系之间有目的进行交配,所产生的第一代动物, 亦称杂交 一代动物。 封闭群动物: 5 年以上不从外部引进新血缘,仅由同一品系的动物在固定场所保存繁 殖的动物群 (3)微生物控制的选择 ) 无菌动物 :体内外均无任何微生物和寄生虫 无特定病原体动物(SPF) :体内无特定微生物和寄生虫存在的动物(无传染病)。饲养于封闭 的系统。

清洁动物 :与 SPF 的不同:抗体检查常有脑脊髓炎病毒、鼠肝炎病毒等抗体滴度,但不应有 临床症状、病理改变及自然死亡。饲养在半屏蔽系统。 (4)个体选择 (4)个体选择 年龄 性别 生理状态 健康状况

7 实验设置
毒理学试验常用对照 (1) 未处理对照组(空白对照组):本底值,质量控制 (2) 阴性(溶剂/赋形剂)对照:与染毒组比较的基础 (3) 阳性对照:检测试验体系的有效性 (4 )历史性对照:检查试验体系的稳定性,即进行实验室质量控制和保证 受试样品 ? 对各个毒理学试验应该用同一种、同一批号受试物 ? 受试物成分和配方必须固定 ? 如是异构体混合物,异构体比例必须固定 ? 活性成分的百分含量和可检测的杂质的浓度也应固定 ? 受试物在贮存期内稳定性和在饲料中的稳定性必须进行研究并报告 ? 受试物应一次备齐全部实验的用量 毒理学试验的统计学 毒理学试验设计的统计学要求: 随机、重复、对照原则 对常规毒理学试验资料的统计学方法: (1) 计量资料:一般用 t 检验或 ANOVA (2)记数资料:卡方检验 实验结果的判断 (1))处理组与对照组比较差别有无显著性 (3) 是否伴有其他相关参数的改变 (2 )有无剂量-反应关系 (4 )是否在 “正常”值范围

7--1 急性毒性试验
(一)急性毒性试验的目的: 急性毒性试验的目的: 1、确定供试化学物急性毒性的剂量—反应关系和中毒特征; 2、求 LD50 或 LC50,为急性毒性评价提供依据。 3、研究毒物的毒动学和毒效学过程。 表示急性毒性大小: 表示急性毒性大小 LD50(对受试物的个体感受性影响较小,有更高的重现性) (二)试验程序与评价 1.动物选择:首选受试物在体内代谢情况与人体内相近的或对受试物最敏感的品系。 .动物选择: 一般:以哺乳动物为主,常用大鼠、小鼠; 经皮:兔、豚鼠、猪 应对两种性别、成年和幼年动物进行测定。 选择两种以上的实验动物,最好一为啮齿类,一为非啮齿类。(目的:核对种间差异) 2.染毒途径与方式: 一般与人的接触途径相同。 .染毒途径与方式: (1)经口染毒 经口染毒:常用灌胃法,也可将受试物放在饮水中由动物自由摄取。 经口染毒

(2)经呼吸道染毒 将实验动物放在有毒气或粉尘的染毒柜内进行染毒。急性吸入染毒 经呼吸道染毒: 经呼吸道染毒 采用静式染毒瓶(柜),染毒 2—4h。 (3)经皮肤染毒 主要用于化学物经皮(或粘膜)吸收所引起的急性毒性。 经皮肤染毒: 正式给药前 24h, 经皮肤染毒 背部脱毛,勿伤皮肤。将受试物均匀涂布于皮肤表面,用纱布覆盖,共敷 24h。 3.试验程序: .试验程序: (1)剂量与分组 ) ①预试验 预试验:找出受试物大致致死量范围(死亡率为 10%~90%);例:欲做化合物 A 的经口预 预试验 试验。 化合物 B 的化学结构与 A 相似,已知 B 的=LD50 =40(预期毒性中值)。 则预试验取 2.5、10、40、160、640 (上下各推 1~2 组,组距应较大,初始 4 倍差) 求 LD50 正式试验:在 LD100 与 LD0 之间设 5—7 个剂量组。 组距(对数) :i=

lg LD90 ? lg LD10 n ?1



i=

lg LD100 ? lg LD0 n ?1

式中:n------设计的剂量组数 (2)症状观察 : 时间:24h 或两周内的反应 ) (三)LD50 的计算与结果评价 计算方法:概率单位法和寇氏法。

LD50 值愈小,毒性愈大。

平均致死量法(又名寇氏法) 平均致死量法(又名寇氏法) 试验要求: 试验要求:①每个试验组动物数相同;②各组剂量按等比级数分组; ③最大剂量的死亡率最好为 100%或与之接近, 最小剂量的死亡率最好为 0%或与之 接近。

Xm——最大剂量的对数值; i—相邻剂量比值的对数; 。 p ——各组死亡率的总和(以小数表示) q 是存活率 n 所取动物数



7--2 亚慢性和慢性毒性试验
蓄积试验及其方法: 蓄积试验及其方法: 蓄积作用: (一)蓄积作用:可分两种:物质蓄积和 功能蓄积 耐受性(tolerance):机体多次接触化学物质后,对该物质产生反应性减弱的现象,显示不易 耐受性 : 发生慢性中毒。 蓄积作用的测定方法: 蓄积作用的测定方法 有多种,常用蓄积系数法。 ED 蓄积系数(accumulation coefficient)K:

K=

50 ( n )

ED50(1)

ED50(n) —多次染毒使半数动物出现某种效应的总剂量; 数效量。 LD50 ( n ) K= 若以死亡为毒效应指标,上式为

ED50(1) —一次染毒引起同一效应半

LD50 (1)

K 越小,受试化合物的蓄积毒性越大。 蓄积系数的测定: 2.递增剂量法 3. 蓄积系数的测定 1.固定剂量法 受试物生物半减期测定法)

其它方法(包 20 天试验法 和

7—2--1 亚慢性毒性作用及其试验方法
1. 目的:确定化学物亚慢性毒性的阈剂量。 目的: 2、试验期限:3-6 月 呼吸道吸收:30-90 天; 皮肤毒性:30 天。 、试验期限: 3、试验动物的选择、饲养环境及染毒途径: 、试验动物的选择、饲养环境及染毒途径: 试验动物选择: 试验动物选择:对受试化学物敏感的物种或品系; 环境: 环境:营养合理,饮水清洁、充足、温、光、湿适宜; 染毒途径: 染毒途径:尽量模拟人类在环境中接触受试化学物的途径,与急性毒性试验相似。 4、剂量选择与分组 、 剂量: 剂量:1/80—I/50 LD50,对于在体内不产生蓄积作用而排泄又快的物质可适当加大剂量, 反之则可减少剂量。 设 3—4 个实验组和 1 个对照组。 实验组要求:在实验结束时 实验组要求: 最低剂量组不产生可观察到的毒性反应; 最高剂量组能引起明显毒性反应, 但不 引起死亡; 中间剂量组产生轻微毒性反应。 5、症状观察 、 (1)一般性指标(非特异) ①一般综合性指标:动物体重增长率、食物消耗率、活动能力等。 ②一般化验性指标:主要指血和肝、肾功能的检测。 (2)特异指标: 测定特异性反应。 更确切阐明该物质的阈剂量(浓度)及无作用剂量(浓度)。 (3) 病理组织学检查:实验中死亡动物的病理检查及实验结束时的尸检。

7—2--2 慢性毒性作用及其试验方法
1、目的:评价化学物在长期小剂量作用的条件下对机体产生的损害及其特点.确定阈剂量 、目的: 和最大无作用剂量。 2、试验方法: 、试验方法: (1) 动物选择、染毒方法、观察指标等与亚慢性毒性试验相似; ) 动物选择、染毒方法、观察指标等与亚慢性毒性试验相似; (2)染毒期限:1-2 年或终身染毒,也有人提出 6 月。 )染毒期限: (3)剂量分组: 3 个染毒组和一个对照组。 )剂量分组: 高剂量组:1/5—1/2 最低中毒剂量;中间剂量:1/50—1/10;

低剂量组:1/100。

8 化学物质的毒理学安全评价程序
只考一个选择题

9 污染物的具体来源 症状 机制

P125—188 10 大气污染
大气中污染物或由它转化成的二次污染物的浓度达到了有害程度的现象称为大气污染。 大气污染。 大气污染 主要的大气污染物有飘尘、SO2、CO、氮氧化物(NOx)等。 一次污染物 ---- 由污染源直接排入大气的,一次气态污染物主要有以二氧化硫为主的含硫 化合物、 一氧化氮和二氧化氮为主的含氮化合物、 碳的化合物、 碳氢化合物、 卤素化合物等。 二次污染物 ---- 由一次污染物经过化学或光化学反应生成的二次污染物,主要为硫酸烟雾 和光化学烟雾 。

11 土壤污染
土壤污染:当土壤中含有害物质过多,超过土壤的自净能力,就会引起土壤的组成、结构和 土壤污染 功能发生变化,微生物活动受到抑制,有害物质或其分解产物在土壤中逐渐积累,通过“土 壤→植物→人体”,或通过“土壤→水→人体” 间接被人体吸收,达到危害人体健康的程度, 就是土壤污染。 土壤污染的来源: 土壤污染的来源: ①化学污染物。包括无机污染物和有机污染物。前者如汞、镉、铅、砷等重金属,过量的氮、 磷植物营养元素以及氧化物和硫化物等;后者如各种化学农药、石油及其裂解产物,以及其他 各类有机合成产物等。 ②物理污染物。指来自工厂、矿山的固体废弃物如尾矿、废石、粉煤灰和工业垃圾等。 ③生物污染物。指带有各种病菌的城市垃圾和由卫生设施(包括医院)排出的废水、废物以 及厩肥等。 ④放射性污染物。 主要存在于核原料开采和大气层核爆炸地区, 以锶和铯等在土壤中生存期 长的放射性元素为主。 污染物进入土壤的途径 ①污水灌溉。 用未经处理或未达到排放标准的工业污水灌溉农田是污染物进入土壤的主要途 径,其后果是在灌溉渠系两侧形成污染带。属封闭式局限性污染。 ②酸雨和降尘。工业排放的 SO2、NO 等有害气体在大气中发生反应而形成酸雨,以自然降 水形式进入土壤,引起土壤酸化。冶金工业烟囱排放的金属氧化物粉尘,则在重力作用下以 降尘形式进入土壤,形成以排污工厂为中心、半径为 2 至 3 公里范围的点状污染。 ③汽车排气。 汽油中添加的防爆剂四乙基铅随废气排出污染土壤, 行车频率高的公路两侧常 形成明显的铅污染带。 ④向土壤倾倒固体废弃物。 堆积场所土壤直接受到污染, 自然条件下的二次扩散会形成更大 范围的污染。 ⑤过量施用农药、化肥。

12 水体污染
概念:排入水体的污染物在数量上超过了该物质在水体中的本底含量和自净能力即水体 概念 的环境容量,从而导致水体的物理特征、化学特征发生不良变化,破坏了水中固有的生 态系统,破坏了水体的功能及其在人类生活和生产中的作用。 水体污染源 向水体排放未经过妥善处理的城市生活污水和工业废水;

施用的化肥、农药及地面污染物被雨水冲刷,随地面径流进入水体; 大气扩散的有毒物质通过重力沉降或降水过程进入水体等。


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