02第1章 毒理学基本概念


第1章 毒理学基本概念
?1

定义和术语 ? 2 量效-关系 ? 3 表示毒性的常用指标 ? 4 安全限值

1 定义和术语
? 1.1

毒物、毒性和毒作用 ? 1.2 损害作用与非损害作用 ? 1.3 毒效应谱(spectrum of toxic effects) ? 1.4 靶器官 ? 1.5 生物学标志

1.1 毒物、毒性和毒作用
? 1.1.1

毒物(toxicant) :见绪论 ? 1.1.2 毒性(toxicity):指外源性化学物 与机体接触或进入体内易感器官后,引起损 害作用的相对能力。 ? 1.1.3 毒性作用分类

1.1.2 毒性
? 1.1.2.1

接触途径 ? 1.1.2.2 接触期限、速率、频率 ? 1.1.2.3 选择毒性(selective toxicity) ? 1.1.2.4 外源物的结构-毒效应关系

1.1.2.1 接触途径
? 体表皮肤粘膜接触;
? 呼吸道吸入; ? 口服(首过效应):经过胃肠粘膜细胞和肝细胞

转化,使原形物浓度降低而产物浓度增加。可 增强或降低毒性; ? 注射。

1.1.2.2 接触期限、速率、频率
? 接触期限:接触时间长短。长者毒性大。
? 接触速率:单位时间内接触的量。高者毒性

大。 ? 接触频率:单位时间内接触的次数。高者毒 性大,尤其是以l零级动力学消除的毒物,易 引起蓄积毒性。

1.1.2.3 选择毒性
选择毒性:是指毒物只对某些组织器官产生毒性, 而对其它组织器官不产生毒性的性质。产生选择毒 性的原因包括: ? A 物种和细胞学差异:靶部位不同; ? B 组织器官的蓄积能力不同:亲和力不同; ? C 组织器官的清除能力不同; ? D 组织器官的分布速度不同:循环血量不同; ? E 组织器官对损害作用的修复能力不同。
?

1.1.2.4 外源物的结构-毒效应关系
?
? ? ?

?

?
? ?

是指毒物结构与毒性作用之间的关系。包括: 基本骨架:决定毒作用的性质。 立体构型:一般以左旋体毒性强。 活性基团:吸电子效应强的卤素和极性强的羟基可使毒物与 组织的亲和力增大而增强毒性。电负性基团尤其是氰基与机 体内正电荷基团结合而增强毒性(抑制细胞内呼吸)。 侧链长短:一般短者毒性大。 溶解度和解离度: pH值:强酸强碱的直接损伤作用大。 表面张力:

1.1.3 毒性作用分类
?
? ?

?
? ? ? ?

速发与迟发作用(急性与慢性毒性,immediate or chronic toxic effect):毒性作用立即或缓慢发生。 局部与全身作用:在局部或吸收后到达靶组织产生的毒性。 可逆与不可逆作用:可完全或不可恢复的毒性作用。 器质性与功能性作用:组织结构损伤或功能性损伤。 变态反应(allergic reaction):异常免疫反应。 高敏反应(hyper reaction):少数个体较群体更强的反应。 特异体质反应(idiosyncratic reaction):指由个体遗传 基因决定的生化缺陷引起的特异反应。 特殊毒性(Unusual toxicity):是潜在的基因毒性,表现 为致突变、致畸形和致癌作用。

1.2 非损害作用与损害作用
? 非损害作用:不引起机体机能、形态和生长

发育的改变、不缩短寿命和降低生理平衡能 力(应急反应、除毒能力等)的作用。 ? 损害作用:与非损害作用相反的作用:机体 机能和形态损伤;生长发育改变;寿命缩短; 生理平衡能力下降。

1.3

毒效应谱

? 毒效应谱指外源性化学物质与机体接触后引

起毒效应的性质与强度。 ? 特异性指标:除可反映毒效应强度外还可反 映毒效应的作用性质和机制。 ? 死亡指标:主要反映毒效应的急性作用强度。

1.4

靶器官

? 靶器官:指外源性化学物进入机体后直接发

挥毒作用的器官或组织。 ? 产生的原因是毒作用的选择性。

1.5 生物学标志
生物学标志:指外源性化学物通过生物学屏障进入 组织或体液后,对该外源性化学物或其生物学后果 的测定指标。 ? 接触性指标:组织、体液或排泄物中外源性化学物 及其代谢物或与内源性物质的反应产物作为吸收量 的测定指标。 ? 效应性指标:指外源性化学物引起生物体生理、生 化、行为等变化作为反映早期效应及疾病效应的测 量指标。 ? 易感性指标:反映机体先天具有或后天获得的对接 触外源性化学物产生反应能力的测量指标。
?

2 量-效关系
? 2.1
? 2.2 ? 2.3 ? 2.4 ? 2.5

剂量 量反应与质反应 剂量-量反应关系和剂量-质反应关系 剂量-反应曲线 毒物兴奋效应(Hormesis)

2.1 剂量
? 剂量(dose)是指给予机体或机体接触的毒

物的数量。 ? 它决定外源性化学物对机体造成损害作用 (毒性作用)的强弱。

2.2 量反应与质反应
? 反应(response,reaction):指外源性化学

物质与机体接触后引起的生物学改变。 ? 量反应:是指标在原有基础上可用数量的增 减来表示的毒性效应。 ? 质反应:是指标以全或无的形式出现,以阳 性或阴性表示的毒性效应。

2.3 剂量-量反应和剂量-质反应关系
? 剂量-量反应关系:指毒性作用的强弱随进入

体内的剂量或浓度的变化而变化的规律。决 定因素是毒物的剂量。 ? 剂量-质反应关系:指毒性作用群体中的发生 频率随进入体内的剂量或浓度的变化而变化 的规律。决定因素是个体对毒物发生反应的 差异性(易感性)。

2.4

剂量-反应曲线

? 剂量-反应曲线:是反应随剂量或浓度的变化

而变化的关系曲线。 ? 剂量-量反应关系曲线:普通坐标为长S形, 横坐标改为对数剂量则呈现对称的S形。 ? 剂量-质反应关系曲线:常呈现正态分布(高、 低剂量段发生数较少,中间剂量段发生数较 多,P27图1-2下图)。当发生频率改为累量 时则为对称S形。

剂量-量反应关系曲线
效应

中毒 作用 有效作用

致死作用

常用量 (治疗量)
无 (最 效 阈小 量 剂有 量效 )量 ( 最 极 大 量 有 ) 效 量

中毒量 最 小 中 毒 量 最 小 致 死 量 致 死 量

剂量

剂量-质反应关系曲线

累计发生率

对数剂量 发生率剂量分布

剂量

2.5 毒物兴奋效应
? 在研究生物毒效应的量效关系中,发现除上

述线性关系外,尚有U型和J或反U型。原因可 能为毒效应的机制所致: ? 机体受刺激时,产生非特异的多系统的应激 过度反应;酶或受体饱和,使不同剂量的相 同物质表现为不同性质的效应;化学物具有 多种不同的作用机制,在不同剂量下发挥作 用的机制不同而产生不同的作用。

3 表示毒性的常用指标
3.1 致死量(lethal dose,LD) ? 3.2 阈剂量(threshold dose )n ? 3.3 最大无作用量(maximal no-effect level,MNEL) ? 3.4 毒作用带(toxic effect zone )
?

3.1 致死量
绝对致死量( absolute lethal dose,LD100):能 引起群体全部死亡的剂量。 ? 半数致死量( median letha dose,LD 50):能引起 群体半数死亡所需的剂量。 ? 最小致死量(minimum lethal dose, MLD, LD01,LDmin):在群体中引起个别发生死亡的最低剂 量。 ? 最大耐受量(maximal tolerance dose, MTD,LD 0): 指在群体中不引起死亡的最高剂量。
?

3.2 阈剂量1
阈剂量(最小作用量,threshold dose):是在一 定时间内,一种外源化学物质按一定方式或途径与 机体接触,并使某项灵敏的观察指标开始出现异常 变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。 包括:急性阈剂量( acute threshold dose, Limac)和慢性阈剂量( chronic threshold dose, Limch )。 ? 注意用不同指标和方法观察得到的阈剂量不同(例 如P31表1-2)。
?

3.2

阈剂量2

? 慢性毒性作用的敏感阈剂量是最低的,在制

定每日最高允许量(浓度)的人群接触卫生 标准时,由于考虑人和动物的敏感性不同, 人群中的个体差异以及有限的实验动物数据 用于大量的接触人群等因素,需要有安全系 数。 ? 其对车间内接触的化学品一般<10、毒作用 带窄的> 10、毒作用带很窄的为100。

3.2 阈剂量3
食品采用的安全标准一般都比较严格,从无作用量 (NOEL)推用于人的终生每日允许摄入量 (acceptable daily intake,ADI),根据毒性资 料,WHO建议安全系数用10-2000:ADI(mg/kg人体 重)=NOEL(mg/kg动物体重) /安全系数 ? 一些效应与时间因素有关的外源化学物,存在剂量 (浓度)、时间与效应的关系。如CO对Hb的影响: HbCO(%)=CO0.858· t0.83/197 ? CO—接触浓度(mg/kg);t—接触时间(min)
?

3.3 最大无作用量1
最大无作用量(maximal no-effect level,MNEL, 未观察到损害作用的最大剂量,no observed adverse effect level,NOAEL):指某种外源性化 学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后, 根据现有认识水平,用最为灵敏的试验方法和观察 指标,未能观察到对机体造成任何损害作用或使机 体出现异常反应的最高剂量。 ? 其略低于阈剂量。 ? 注意:动物品系、接触方式或途径、接触时间和观 察指标不同,MNEL也不同。
?

3.3 最大无作用量2
MNEL是根据亚慢性毒性试验或慢性毒性试验的结果 来确定的,是评定外源性化学物对机体造成损害作 用的主要依据。以此为基础可制定出某种外源性化 学物的ADI和最高允许浓度(maximal allowable concentration,MAC)。 ? MAC指某种外源性化学物可以在环境中存在而不致 对人体造成任何损害作用的浓度。 ? MAC指标适于生活环境和生产环境。但因生活和生 产活动的情况不同,具体接触条件存在较大差异, 因而一种外源性化学物在生产环境和生活环境中的 MAC也不同。
?

3.4 毒作用带1
? 毒作用带(toxic

effect zone)指阈剂量作 用下限与致死作用限量之间的距离。它是根 据毒性及其作用特点综合评价外来干涉化合 物危险性的常用指标。包括: ? 急性毒作用带(acute toxic effect zone,Zac) ? 慢性毒作用带(chronic toxic effect zone, Zch)

3.4
?

毒作用带

Zac常以LD50/Limac的比值来表示。其越大,则作用 带越宽,急性中毒的致死风险越小。 ? 也有以致死量-反应曲线的斜率(δ)表示Zac的宽 窄: δ =1/2(LD84/LD50+LD50/LD16) ? Zch常以急、慢性阈剂量的比值(Limac/Limch)来表 示。其越大慢性作用带越宽,说明该毒物引起慢性 中毒的危险性越大。因为当Limac一定时, Zch宽的 化合物,其Limch则小,引起慢性中毒的可能性越大。 反之, Limac小而引起慢毒的可能性小,而引起急 毒的可能性较大。

4 安全限值
?
?

? ? ? ?

安全限值(卫生标准):是对各种环境介质中的化学、物理 和生物有害因子规定的限量要求。 它是国家颁布的卫生法规的重要组成部分,是政府管理部门 对人类生活和生产环境实施卫生监督和管理的依据,是提出 防治要求、评价改进措施和效果的准则。对保护人民健康和 保障环境质量具有重要意义。 4.1 每日允许摄入量 4.2 最高允许浓度 4.3 阈限值 4.4 参考剂量和参考浓度

4.1 每日允许摄入量
? 每日允许摄入量(acceptable

daily intake, ADI):指允许正常成人终生每日由外环境摄 入体内的特定外源化学物的总量。 ? 该化学物在该摄入量下不会对人体健康造成 任何可测量出的健康危害。 ? 单位以mg/kg体重表示。

4.2 最高允许浓度
生产环境中的最高允许浓度(maximal allowable concentration,MAC):指车间内工人工作地点的 空气中某种外源化学物不可超越的浓度。在此浓度 下,工人长期从事生产劳动,不致引起任何急性或 慢性的职业危害。 ? 生活环境中的MAC指对生活环境中大气、水体、土 壤等介质中有毒物质的限量标准。接触人群中最敏 感的个体即刻暴露或终生接触该水平的外源化学物, 不会对其本人或后代产生有害影响。 ? 注意:因接触的具体条件及人群的不同, MAC也不 同。
?

4.3 阈限值
阈限值(threshold limit value,TLV):为绝大 多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 ? 但由于个体敏感性的差异,在此浓度下不排除少数 工人出现不适、既往疾病恶化,甚至罹患职业病。 ? 为美国政府工业卫生学家委员会( ACGIH)推荐的 生产车间空气中有害物质的职业接触限值。
?

4.4 参考剂量和参考浓度
?

? ?

参考剂量(reference dose,RfD)和参考浓度(reference concentration,RfC):是指环境介质中外源化学物的日平 均接触剂量(浓度)的估计值。该估计值是人群在终生接触 该剂量或浓度水平外源化学物的条件下,预期一生中发生非 致痛或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。 参考剂量和参考浓度是美国环境保护局(EPA)对非致癌物质 进行危险性评价提出的概念。 在制定安全限值时,毒理学资料是重要的参考依据。一般安 全限值是将引起毒效应的最低剂量 (LOAEL)或最大无作用 量(NOAEL)缩小一定的倍数来确定的。该倍数称为安全系 数或不确定系数。

思考题
1 解释:阈限值、接触期限、接触速率、接触频率、 接触性指标、效应性指标、易感性指标、量反应、 质反应、绝对致死量( LD100、半数致死量 ( LD50)、急性阈剂量( Limac)、慢性阈剂量 ( Limch )、最大无作用量(MNEL,NOAEL)、每日 允许摄入量(ADI)、急性毒作用带(Zac)、慢性 毒作用带( Zch)、最高允许浓度(MAC)、阈限 值、安全系数。 ? 2 产生选择毒性的原因包括哪些? ? 3Zac和 Zch的宽窄有何意义? ? 4 如何确定安全限值?
?


相关文档

更多相关文档

02第2章 毒理学基本概念
毒理学基本概念
第二章 毒理学基本概念
第1章 毒理学基本概念
第一章 毒理学的基本概念
第一章 毒理学基本概念
环境毒理学基本概念
毒理学的基本概念
卫生毒理学基本概念
第二章 毒理学的基本概念
02第2章 毒理学基本概念
第二章 食品毒理学基本概念
2 毒理学基本概念
第二章 毒理学的基本概念
第2章 毒理学基本概念
电脑版
document.getElementsByTagName("script")[0]; s.parentNode.insertBefore(bp, s); })();