第二章 毒理学基本概念20080910


第二章 毒理学基本概念

第一节 毒物、毒性和毒性作用

一、毒物

毒 物(Toxicant or Poison)
? 在一定条件下,以较小的剂量进入机体就能 干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂时 或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学 物质称为毒物(Toxicant or Poison)。

毒物与非毒物之间并没有绝对的界限
? 几乎所有的化学物质都有引起机体损伤的潜力。
? 例如,各药物在其治疗剂量范围内发挥疗效,而超出该 范围达到中毒剂量时,则成为毒物。 ? 另一方面,人体内经常有痕量的铅、汞等重金属存在, 但这并不意味着发生了重金属中毒。 ? 可见,毒物与非毒物之间并没有绝对的界限,使二者之 间发生互变的重要条件是剂量。

1-1 外源性化学物的生物学作用
“无毒”或“有益” 剂量 0.05%

外源性化学物 酒精 (血中乙醇水平) 一氧化碳 (血浆蛋白结合%)

中毒剂量 0.1%

致死剂量 0.5%

<10%

20~30%

>60%

司可巴比妥(镇静药) (血液浓度) 阿司匹林
异丁苯丙酸(布洛芬) (抗炎、镇痛药)

0.1mg/dL

0.7mg/dL

>1mg/dL

0.65 gm(2片)

9.75 gm(30片)

34 gm(105片)

400 mg(2片)

1,400 mg(7片)

12,000 mg(60片)

Principles of Clinical Toxicology (T.Gossel and J.Bricker)

二、毒性及其分级

(一)毒性(toxicity)
? 毒性
? 指化学毒物能够造成机体损害的能力。

选择毒性(selective toxicity)
? 选择毒性(selective toxicity)系指一种 化学毒物只对某种生物产生损害作用,而对 其它种类生物无害;或只对机体内某一组织 器官有毒性,而对其它组织器官不具毒性作 用。

? 砷可致人类皮肤、肺、肝和胃肠道的癌症, 实验动物中未发现有此作用。 ? 镇静药反应停对人有致畸作用,但对猴、大 鼠和小鼠则无此作用。

化学毒物出现选择毒性的原因
1. 2. 3. 4. 物种和细胞学差异: 不同生物或组织器官生物转化过程的差异 不同组织器官对化学毒物亲和力的差异 不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能 力的差异

1. 物种和细胞学差异:
? 如植物在许多方面不同于动物,它们没有神 经系统和有效的循环系统和肌肉系统,但具 有细胞壁和光合系统。细菌有细胞壁,人体 细胞则没有细胞壁。利用这些差异研制出来 的各种抗菌药物,可以杀死致病菌而对人体 细胞无害。

2.不同生物或组织器官生物转化过程的 差异:
? 如细菌不能直接吸收叶酸,而是利用对位氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。而 磺胺类药物在分子结构上类似于对位-氨基 苯甲酸,可以竞争性拮抗对-氨基苯甲酸参 与叶酸的合成,故对细菌有选择毒性。 ? 哺乳动物能从食物中直接吸收叶酸,故磺胺 药对人体细胞无害。

3. 不同组织器官对化学毒物亲和力的差异
? 如CO与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力, 浓集于红细胞中阻断氧的摄取和释放,发挥 其毒性。 ? 除草剂百草枯主要蓄积在肺内,导致肺组织 损伤,继而纤维化,丧失通气功能。

4. 不同组织器官对化学毒物所致损害的 修复能力的差异:
? 如脑组织的再生能力很差,一旦发生实质性 的损害就很难恢复。 ? 肝等器官的再生能力很强,即使造成损害, 只要脱离接触,就可望得到修复,恢复正常 功能。

? 选择毒性反映了生物现象的多样性和复杂性, 使毒理学动物试验结果外推至人发生困难。 ? 也正是由于选择毒性的存在,人类才得以发 明各种特异性药物用于临床医疗、农业和畜 牧业等领域,并从中获益。

三、毒性作用及其分类
? 化学毒物的毒性作用(toxic effect)是其本身或 代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子 成分互相作用的结果。毒性作用又称为毒效应,是 化学毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变, 故又可称为不良效应或有害效应。 ? 毒性作用的具体表现是:在接触化学毒物后,机体 表现出各种功能障碍、应激能力下降、维持机体稳 态能力降低及对于环境中的其它有害因素敏感性增 高等。

毒效应谱 (Spectrum of toxic effects)
? 毒效应谱
指机体接触外源化学物后,取决于外源 化学物的性质和剂量,可引起多种变化,可以表现为:
① 机体对外源化学物的负荷增加

② 意义不明的生理和生化改变
③ 亚临床改变 ④ 临床中毒 ⑤ 甚至死亡 ? 随着新的检测技术和方法的出现,尤其是分子生物学技术的迅速 进展和广泛应用,有可能对更细微的生物学改变进行测定,从而 发现更多的毒效应。

反映毒性作用的指标:(两类)
? 特异指标。
? 例如:有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性,致使 乙酰胆碱堆积于神经突触处,引起瞳孔缩小、肌肉 颤动、大汗、肺水肿等中毒表现。 ? 如苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成,各组织器 官缺氧,出现中枢神经系统、心血管系统及其它脏 器的一系列损害。
这类指标的出现与特定化学毒物之间有着明确的因果关系, 常有助于中毒机制的阐明。 但对于某些化学毒物,尤其是新合成的化学物质而言,这 样的指标在完成系统的毒理学研究之前常难以确定。而且由于 指标的多种多样,无法对不同化学毒物的毒性大小进行比较。

? 死亡指标。
? ? ? ? 该指标简单、客观、易于观察 比较粗糙,不能反映毒性作用的本质 可作为衡量不同化学毒物毒性大小的标准。 急性毒性评价中,死亡是经常使用的主要指标。

不同阶段的试验可观察化学毒物的不同毒 性终点(toxic end point)
? 急性毒性试验以受试物引起的机体死亡为毒性 终点指标; ? 亚慢性、慢性毒性试验以受试物造成的生理、 生化、代谢等过程的异常改变为毒性终点指标; ? 遗传毒理学试验则以受试物导致的基因突变、 染色体畸变、畸形、肿瘤形成等为毒性终点指 标。

? 因许多毒性终点指标之间无法类比,故化学 毒物的毒性分级标准不多。
? 急性毒性方面是根据半数致死剂量将化学毒物 分为极毒、剧毒、中等毒、低毒、微毒、无毒 等数个等级,并依此对受试物进行毒性评价。 ? 致畸物则根据致畸指数大小分为强致畸性、具 致畸性、无致畸性三个等级对受试物进行评价。 具体内容请参见有关章节。

化学毒物的毒性作用分类:
? ? ? ? 速发与迟发作用 (immediate effect and delayed effect) 局部与全身作用(local effect and systemic effect) 可逆与不可逆作用(reversible effect and irreversible effect) 过敏性反应(anaphylactic reaction) 也称变态反应(allergic effect) ? 高敏感性与高耐受性(hypersensibility and hyperresistibility) ? 特异体质反应(idiosyncratic reaction)

1.速发与迟发作用

(immediate effect and delayed effect)
? 速发作用指某些化学毒物与机体接触后在短时间内 出现的毒效应,如氰化物和CO等引起的急性中毒。 ? 迟发作用指机体接触化学毒物后,经过一定的时间 间隔才表现出来的毒效应。
? 三邻甲苯磷酸酯(TM)为代表的某些有机磷类物质具有 迟发神经毒,在急性中毒恢复后 10天左右,可出现肢体 麻痹、共济失调等病变。 ? CO中毒引起的昏迷病人,有些在恢复后数周甚至数月可 突然发生严重的脑病。

2.局部与全身作用
? 局部作用

(local effect and systemic effect)

? 强酸、强碱对皮肤的烧灼、腐蚀作用 ? 吸入氯气、氰氢酸对呼吸道粘膜的刺激作用等。

? 全身作用
? 铅吸收后,可引起血液、神经、消化、生殖等多系统病变。

? 某些化学毒物兼有这两种作用。
? 如四乙基铅在接触部位对皮肤有损害作用,吸收后分布到全 身,对中枢神经系统以及肝、肾等实质性脏器发挥其毒性。 ? 某些严重的局部作用也可间接引起全身作用,如严重的酸灼 伤后,可引起未接触到酸的肾脏损害。

靶器官(target organ)
? 外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物 质的靶器官。
? 如脑是甲基汞的靶器官 ? 肺是百草枯的靶器官等。

? 许多化学物质有特定的靶器官,另有一些则作用于同一 个或同几个靶器官。 ? 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质,其作用机制 可能不同。 ? 靶器管中化学毒物或其代谢产物的浓度通常较高。但不 一定最高。
? 如DDT蓄积于脂肪组织,但并不对该组织产生任何毒性; ? 铅浓集于骨,但其毒性主要来自存在于软组织中的铅。

3.可逆与不可逆作用
? 可逆作用

(reversible effect and irreversible effect)
? 常见于接触化学毒物的剂量较低、接触时间较短、损伤 较轻时。

? 不可逆作用 ? 化学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被损伤组 织的再生能力。
? 对于肝脏这样的再生能力强的器官,多数损伤是可逆的; ? 而对于中枢神经这样的再生能力很差、甚至缺如的组织, 则损伤多为不可逆的。 ? 二氧化硅(SiO2)所致的矽肺是不可逆病变; ? 致癌物一旦引起正常细胞发生恶变,即为不可逆的。

4.过敏性反应

(anaphylactic reaction)也称变态反应(allergic effect)

? 是一种有害的免疫介导反应。
? 首先,某些作为半抗原的化学毒物与机体接触后,与内 源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生,称为致敏; ? 当再度与该化学毒物或结构类似物质接触时,引发抗原 抗体反应,产生典型的过敏反应症状。

? 化学毒物所致的过敏性反应特点:
? 在低剂量下即可发生 ? 难以观察到剂量-反应关系 ? 损害表现多种多样,轻者仅有皮肤症状,重者可致休克、 甚至死亡 ? 故对于机体有害无益,属于毒性反应。

5.高敏感性与高耐受性

(hypersensibility and hyperresistibility) ? 高敏感性 指某一群体在接触较低剂量的特定化学 毒物后,当大多数成员尚未表现出任何异常时,就 有少数个体出现了中毒症状。高敏感性与过敏性反 应不同,不属于抗原抗体反应,不需要预先接触相 同或类似的化学毒物,其中毒表现与较高剂量时, 该群体中其它个体的表现相同。 ? 高耐受性 即接触某一化学毒物的群体中有少数个 体对其毒性作用特别不敏感,可以耐受远高于其它 个体所能耐受的剂量。

6.特异体质反应
(idiosyncratic reaction)

? 某些人有先天性的遗传缺陷,因而对于某些化
学毒物表现出异常的反应性。
? 某些病人由于血清中先天缺乏拟胆碱酯酶,不能将 琥珀酰胆碱及时分解,当被给予标准剂量的琥珀酰 胆碱时,则呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。 ? 再如,先天缺乏NADH-高铁血红蛋白还原酶的患者, 对亚硝酸盐类或其它可致高铁血红蛋白血症的化学 物质(如苯胺)十分敏感。

四、损害作用与非损害作用

损害作用(adverse effect)
? ? ? ? ? ? 所致的机体生物学改变是持久的和不可逆的 造成机体功能的各项指标改变 对额外应激状态的代偿能力降低 维持体内的稳态能力下降 对其它环境有害因素的易感性增高 使机体正常形态、生长发育过程均受到影响,寿命缩短。

下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用
? 化学毒物的剂量增加,机体对它的代谢速率反而降低, 或消除速率减慢 ? 代谢过程中的某些关键酶受到抑制

? 酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变
? 某些酶受到抑制后,致使相关的天然底物浓度增高,造

成机体的功能紊乱
? 在负荷试验中,对专一性底物的代谢和消除能力降低

非损害作用(non adverse effect)
? 所致机体一切生物学变化都是暂时的、可逆的, 可代偿的 ? 不影响机体的功能容量,如进食量、体力劳动负荷能力等 涉及到解剖、生理、生化和行为方面的指标, ? 不降低对额外应激状态代偿的能力 ? 不降低机体维持稳态的能力 ? 不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高 ? 不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变

(五)生物学标志
(biomarker, biological marker)

生物学标志
(biomarker, biological marker)

? 又称为生物学标记或生物学标志物
? 是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的 化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的 生物学效应而采用的检测指标, ? 可以分为
? 接触生物学标志 ? 效应生物学标志 ? 易感生物学标志。

接触标志

效应标志

暴露

吸收剂量

靶剂量

生物学效应

健康效应

易感性标志

图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系

? 研究与应用生物学标志的意义:
? 可准确判断机体接触化学物质的实际水平 ? 有利于早期发现特异性损害并进行防治 ? 对于阐明毒作用机制、建立剂量-反应关系、进行毒 理学资料的物种间外推具有重要意义 ? 是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。

1. 接触生物学标志
(biomarker of exposure)
? 接触生物学标志
? 是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及 其代谢产物,或它们与内源性物质作用的反应产物 的测定值,可提供有关化学物质暴露的信息。

? 接触生物学标志又分为: ? 体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物 的含量,即内剂量或靶剂量。
? 如检测人体的某些生物材料如血液、尿 液、头发中的铅、汞、 镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平

? 生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某 些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。
? 如苯并 (a)比可与 DNA 结合形成加合物 ? 环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物。这些加合物的形成往往预 示着毒效应的起始,而加合物的数量则决定了毒效应的强度。 ? 故生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量-反应关系

2. 效应生物学标志
(biomarker of effect)
? 效应生物学标志 是指可以测出的机体生理、生化、行 为等方面的异常或病理组织学方面的改变,可反映与不 同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应 的信息。

? 效应生物学标志包括:
? 早期效应生物学标志主要反映化学物质与组织细胞作用 后,在分子水平产生的改变。
? 如 DNA 损伤、癌基因活化与抑癌基因失活、代谢活化酶的诱导 和代谢解毒酶的抑制、特殊蛋白质形成及抗氧化能力降低等。

? 结构和功能改变效应生物学标志反映的是化学物质造成 的组织器官功能失调或形态学改变。
? 如谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤,?-氨基-?-酮戊酸脱水 酶 (ALAD) 受抑表示血红素合成障碍等。

? 疾病效应生物学标志与化学物质导致机体出现的亚临床 或临床表现密切相关,常用于疾病的筛选与诊断。
? 如成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关,心肌梗死患者表 现为血清谷草转氨酶的活性增高。

3. 易感性生物学标志
(biomarker of susceptibility)
? 易感性生物学标志 是反映机体对化学物质毒作用敏感 程度的指标。主要用于易感人群的筛检与监测,在此基 础上可采取有效措施进行有针对性的预防。
? 由于易感性的不同,性质与剂量相同的化学物质在不同个体中 引起的毒效应常有很大差异,这种差异的产生是多种因素综合 作用的结果,其中遗传因素起到了十分重要的作用。

? 现有研究表明,药物或毒物代谢酶的多态性直 接影响化学物质在体内的结局和与生物大分子 相互作用的活性,与某些疾病的高发有关。
? 如具有谷胱甘肽硫转移酶 M10/0 基因型 ( 不能产生活性酶蛋 白的基因型 ) 的个体患肺癌的危险性远高于正常人。
? 如患有着色性干皮症的病人,由于有多种 DNA修复酶的遗传 缺陷,对于紫外线和某些化学诱变剂所致的 DNA 损伤格外敏 感,其细胞易于发生突变甚至癌变。

第二节 剂量、剂量-效应关系和 剂量-反应关系

一、剂量和暴露特征

剂量
? 剂量( dose) 确切得说是指已吸收入机体的外来化 合物的量, 此即存留剂量(retained dose)也是体 内负荷剂量(body burden),但此很难准确测出。 ? 剂量的概念:给予机体的剂量或机体摄入剂量。
? 表示剂量的单位:
? 以单位体重接触的外来化合物数量, 如 mg/kg体重 ? 单位体表面积接触的外来化合物的剂量(mg/m2) ? 有人认为后者比前者反映的情况更确切,但一般还是以mg/kg, mg/m3为常用。

剂量(dose)
是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。
? 接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外 源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量,可以 是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 ? ? 吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose),是指 外源化学物穿过一种或多种生物屏障,吸收进入体内的剂量。 到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有

效剂量(biologically effective dose),是指吸收后到达靶器
官(如组织、细胞)的外源化学物和/或其代谢产物的剂量。

? 经呼吸道接触外来化合物的剂量问题有一定的特殊性。 给予机体的剂量不能代表实际进入机体的量。它受到 许多因素的影响,如吸入化合物的浓度、理化性质、 分散度、接触时间的长短、接触者本身的机体状况等。 从而使接触的真正剂量不易精确掌握。
? 一般我们以环境中外来化合物的浓度(C) 和机体在此种情 况下吸入的时间(t)的乘积(Ct)来表示。 ? 此外还需考虑通气量。通气量与个体的体力活动强度有关。 活动强度越大,通气量越大。 ? 在劳动现场调查时,一般取8小时通气量为10m3,吸收系 数为1.0(即假定化学毒物经呼吸道的吸收率为 100%)。

? 任何化合物进入机体以后,只有在达到一定剂量才会呈 现毒作用 ? 引起某一特定毒作用的剂量愈大表示毒性愈小;反之, 则毒性愈大。 ? 毒性大小与有效剂量、致死剂量呈反比,可用1/ED50 或1/LD50表示。 ? 化合物之间的毒性可相差几十倍、甚至上万倍。

表 1-2
物质名称
乙醇 氯化钠

化学物的半数致死剂量(LD50)
动物
小鼠 小鼠

LD50(mg/kg体重)
10,000 4,000

硫酸镁
硫酸吗啡 苯巴比妥钠盐 尼固丁 筒箭毒碱 河豚毒素 肉毒毒素

大鼠
大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠

1,500
900 150 1 0.5 0.1 0.00001

2.暴露特征
暴露特征包括: 1. 接触途径 2. 接触期限 3. 接触频率

1) 接触途径
? 机体最常见的接触外源化学物的途径为:
? ? ? ? 经口 吸入 经皮肤吸收, 对药物还有各种注射途径。

Exposure to chemicals may come from many sources:
– Environmental – Occupational

– – – –

Therapeutic Dietary Accidental Deliberate

? 空气中存在的化学物的物理形态较为复杂,主 要包括以下五种物理形态:
? ? ? ? ? 气体(gas) 蒸气(vapour) 雾 (mist,fog) 烟 (fume,smoke) 粉尘(dust)
? 气体和蒸气可统称为气态化学物。 ? 雾、烟、粉尘可统称为气溶胶。气溶胶是指固体粒子或 液滴分散在气体中所构成的悬浮系统。

气体(gas)
? 气体(gas)指在环境常温、常压下呈气体状 态的物质,
? 如常温、常压下的氯、一氧化碳、二氧化硫等。

蒸气(vapour)
? 蒸气(vapour)为液体蒸发或固体物质升华而 形成的物质。
? 液体蒸发: 苯、汞蒸发 ? 固体物质升华:熔磷时产生的磷蒸气。

雾(mist,fog)
? 雾(mist,fog)指悬浮于空气中的液体微粒 (液滴),多由蒸气冷凝或液体喷洒形成。
? 例如,电镀铬时形成的铬酸雾 ? 喷漆作业中的含苯漆雾 ? 液体农药喷洒时形成的雾滴等。

烟(fume,smoke)
? 烟(fume,smoke)为悬浮于空气中的烟状微粒, 其直径小于0.1?m,多为某些金属熔化时产生蒸 气在空气中氧化凝聚而成
? 如熔化锌时放出的锌蒸气经氧化而成的氧化锌烟尘 ? 熔化镉时放出的镉蒸气经氧化而成的氧化镉烟尘 ? 有机物加热或燃烧也可产生烟

粉尘(dust)
? 粉尘(dust)为飘浮于空气中的固体粒子 (particle),其直径大于0.1?m ,大多在机 械粉碎、辗磨固体物质时形成,也可在混合、 筛分、运输粉状物体时产生。
? 如制造铅丹颜料时的铅尘 ? 辗磨锰矿石时产生的锰尘等。

气溶胶(aerosol)
? 是指固体粒子或液滴分散在气体中所构成的悬 浮系统
.

?

名词“粒子”与“液滴”对应,在没有必要区分气 溶胶的成分是粒子与液滴时,则使用“微粒” (particulate)统称之。

? 多数情况下,化学毒物需要进入血液并随血流到达作 用部位后才能发挥其毒性。 ? 接触途径不同直接影响它们的入血量。 ? 同一种化学毒物经由不同途径(经口、经皮、经呼吸 道等)与机体接触时,其吸收系数(即入血量/接触 量)是不同的。
? 例如,经静脉染毒时,化学毒物直接入血,吸收系数为1,即 完全被吸收,通常表现出的毒性也最高。 ? 其它静脉外途径染毒,一般吸收系数都小于1,表现出的毒性 也相对较低。

? 在接触环境污染物时,则根据空气、水、食品等介质中 存在的浓度(分别为mg/m3,mg/L,mg/kg)乘以 进入体内的介质总量来计算剂量。
剂量 ? 进入机体介质总量? 在介质中的浓度

? 经口染毒时,因化学毒物在胃肠道吸收后经由门静脉系 统到达肝脏被代谢(称为首过效应, first pass effect),其代谢产物的毒性直接影响特定化学毒物对 机体的损害能力。

2) 接触时间、速率和频率

接触时间
? 从动力学的角度出发,化学毒物在机体内的数量始 终随时间而变化,即剂量为时间的函数。 ? 在毒理学研究中,毒理学一般将动物实验按染毒期 限分成四个范畴: ? 急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。
? 急性毒性试验定义为24小时内一次或多次染毒, ? 亚急性毒性试验是指在1个月或短于1个月的重复染毒, 亚慢性毒性试验是指在1个月至3个月的重复染毒, ? 慢性毒性试验是指在3个月以上的重复染毒。 ? 亚急性、亚慢性和慢性毒性试验可统称为重复染毒试验。

吸收速率
? 不同化学毒物即使染毒剂量相同,如吸收速率 不同则中毒表现也将不同。
? 吸收速率快者可在短时间内到达作用部位并形成较 高浓度,从而表现出较强的毒性。

接触频率
? 在暴露特征中,另一个与时间有关的因素是 接触频率。 ? 一种外源化学物一次染毒可以引起严重的毒 作用,但分次染毒而总量相同可能不引起毒 作用。

二、效应与反应

效应(effect)
? 效应指化学毒物与机体接触后引起的生物学 改变,又称生物效应。

量效应(graded effect)
? 量效应(graded effect):量效应的观察结果 属于计量资料,有强度和性质的差别,可以某 种测量数值表示。
? A Graded effect is one whose severity is related continuously to dose. Increases in dose rate or exposure level thus have a steadily increasing (sometimes linear) effect upon the severity of symptoms.

? 如有机磷农药抑制血中胆碱酯酶活性,其程度可用 酶活性单位的测定值表示; ? 铅抑制血红素合成中的?-氨基酮戊酸脱水酶(ALAD) 的活性,造成底物?-氨基酮戊酸(?-ALA)的堆积 并随尿排出,故可以尿中?-ALA的含量来表示效应。

质效应(quantal effect)
? 质效应(quantal effect):应属于计数资料, 没有强度的差别,不能以具体的数值表示,而 只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示, 如死亡或存活,患病或未患病等
? A Quantal Effect is one for which there are only two possible outcomes; the effect thus occurs or does not. In the field of safety, the context in which the term quantal effect is most widely used (and the most dramatic...) is death.

量效应和质效应之间的相互转换
? 在一定的条件下,量效应可以转换为质效应。
? 如尿中?-ALA的浓度大于或等于4mg几时,诊断为 轻度铅中毒,低于此值者,则不能诊断。这样,以 该值为界,即可将量效应转换为质效应。

反应(response)
? 反应(response)指化学物质引起的出现质 效应的个体数量在群体中占有的比率。
? 如死亡率、患病率、肿瘤发生率等。

三、剂量-效应关系 & 剂量-反应关系

剂量-效应关系(dose-effect relationship)
? 剂量-效应关系表示化学毒物的剂量与个体 或群体中发生的量效应强度之间的关系。
? 如空气中的CO浓度增加导致红细胞中碳氧血红 蛋白含量随之升高 ? 血液中铅浓度增加引起ALAD的活性相应下降, 都是表示剂量-效应关系的实例。

剂量-反应关系(dose-response relationship)
? 剂量-反应关系表示化学毒物的剂量与某一群体
中质效应的发生率之间的关系。
? 如在急性吸入毒性实验中,随着苯的浓度增高,各 试验组的小鼠死亡率也相应增高,表明二者之间存 在剂量-反应关系

量反应与质反应
? 量反应(graded response) 通常与表示化学物质在个 体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料,有强度 和性质的差别,可以某种测量数值表示。这类效应称为 量反应。 ? 质反应 (quantal response) 用于表示化学物质在群 体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料,没 有强度的差别,不能以具体的数值表示,而只能以“阴 性或阳性”、“有或无”来表示,如死亡或存活、患病 或未患病等,称为质反应。

剂量-量反应关系和剂量-质反应关系
? 剂量-量反应关系(graded dose-response relationship) ? 表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之
间的关系。 ? 剂量-质反应关系(quantal dose-response relationship) ? 表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之 间的关系。

剂量-量反应关系和剂量-质反应关系
? 剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称 为剂量-反应关系,是毒理学的重要概念。 在毒理学研究中,剂量-反应关系的存在被 视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的 证据。

四、剂量-反应(效应)曲线

(一)剂量-反应(效应)曲线的形式

(二)剂量-反应曲线的转换

100 死 亡 率

7 死 亡 率 ( 5 概 率 单 位 3 )

% 50

0
对数剂量 对数剂量

(a)S型曲线

(d)概率-对数剂量直线型

表1-2 反应率和概率单位之间的对应关系
反应率 (%)
0.1 2.3 15.9 50.0

概率单位
2 3 4 5

反应率 (%)
84.1 97.7 99.9

概率单位
6 7 8

第三节

表示毒性常用指标

一、致死剂量

绝对致死剂量(absolute lethel dose,LD100)
? 化学毒物引起受试对象全部死亡所需要的最低
剂量。如再降低剂量,即有存活者。但由于个 体差异的存在,受试群体中总是有少数高耐受 性或高敏感性的个体,故 LD100常有很大的波 动性。因此,一般不把 LD100作为评价化学毒

物毒性大小或对不同化学毒物的毒性进行比较
的指标。

最小致死剂量(minimal lethel dose,LD01)
? 指化学毒物引起受试对象中的个别成员出现死 亡的剂量。从理论上讲,低于此剂量即不能引 起死亡。

最大耐受剂量(maximal tolerance dose,LD )
0

? 指化学毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高 于该剂量即可出现死亡。与LD100的情况相似,LD0也

受个体差异的影响,存在很大的波动性。
? 上述 LD0和 LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围 的依据。

半数致死剂量(median lethel dose,LD50)
? 指化学毒物引起一半受试对象出现死亡所需 要的剂量。又称致死中量。LD50是评价化学 毒物急性毒性大小最重要的参数,也是对不 同化学毒物进行急性毒性分级的基础标准。 化学毒物的急性毒性与LD50呈反比,即急性 毒性越大,LD50的数值越小。

半数耐受限量

(median tolerance limit,TLm)

? TLm和LD50属于同一概念,它是环境毒理学中常用的 指标,表示一种环境毒物对某种水生生物的急性毒性。 即指一群水生生物中半数个体在一定时间内可以耐受的 某种环境污染物在水中的浓度,单位为mg/L 。 ? 一般用TLm48 为若干mg/L表示,48为在48小时内, 即在这一浓度下,经48 小时半数的鱼可以耐受,也即 50%死亡。表示TLm时,也有采用96小时者,则为 TLm96。 ? 因水生生物的种类不同,故在表示一种污染物的TLm 时,应说明水生生物的种类,如鲤鱼、 鲢鱼等,如 TLm48为45mg/L。例如:TLm24(鲢鱼)=25mg/L, 即是指50%的鲢鱼在24小时内耐受某水中污染物的浓 度为25mg/L。

二、阈剂量

阈剂量(threshold dose)
? 指化学毒物引起受试对象中的少数个体出观某种最轻微 的异常改变所需要的最低剂量。在此剂量下的任何剂量 都不应产生损害作用,故又常称为最小有作用剂量 (minimal effect level MEL)。
? 但实际上,能否观察到外来化合物造成的损害作用在很 大程度上受到检测技术灵敏性和精确性的限制。另外受

试对象的数量对此也有影响。因此,所谓的“阈剂量” 确切地应称为观察到损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL)。

三、最大无作用剂量

三、最大无作用剂量
? 最大无作用剂量(maximal no-effect dose,ED0) 指化学毒物在一定时间内,按一定方式与机体接触,用 现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害 作用的最高剂量。
? 与阈剂量的情况类似,损害作用能否检出主要与检测方 法及样本大小有关。故使用未观察到作用的剂量(no-

observed effect level, NOEL)或未观察到损害作用 的剂量(no-observed adverse effect level, NOAEL)显得更为妥当。

表:1-4几种化学品不同指标的阈剂量
化学品 乙酸乙酯 对二氧乙圜 硝基丙烷 四硝基甲烷 二乙烷 形态学改变 7.0 7.5 5.8 0.1 3.0 临床症状 3.0 5.0 0.1 2.0 肌肉工作能力 1.5 0.2 0.003 2.0 条件反射 0.5 0.5 0.1 0.003 0.25

摘自《卫生毒理学基础》徐厚恩

四、毒作用带
? 急性毒作用带(acute toxic effect zone, Zac)
? 为半数致死剂量与急性阈剂量的比值,表示为: ? Zac= LD50/Limac ? Zac值小,说明化学毒物从产生轻微损害到导致急性死亡的剂

量范围窄,引起死亡的危险性大;反之,则说明引起死亡的危
险性小。某些化学毒物,因具有颜色或特殊气味,易于引起警 觉而采取有效措施避免死亡发生,致使Zac值变大。

? 慢性毒作用带( chronic toxic effect zone,Zch)
? 慢性毒作用带为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值,表示为: ? Zch=Limac/Limch ? Zch值大,说明 Limac与 Limch之间的剂量范围大,由极轻微的毒

效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿,易被
忽视,故发生慢性中毒的危险性大;反之,则说明发生慢性中毒 的危险性小。

? 需要说明的是,当受试物质存在于空气中或水中时,上
述各毒性指标称之浓度(concentration),如半数致 死浓度(LC50),阈浓度(threshold concentration) 等。

? 阈剂量可以用NOAEL替代,则称之为毒作 用范围(margin of toxic effect,MOT):
? MOTac=LD50/NOAELac ? MOTch=NOAELac/NOAELch

药物的治疗指数和安全范围
? TI=LD50/ED50
? 图中ED50约为20mg/kg ? LD50约为200mg/kg ? TI=10

? 用药安全范围
Margin of safety(MOS)

? MOS=LD01/ED99 ? 只用于单次给药

安全范围和暴露范围:
? 暴露范围(margin of exposure, MOE):
? 衡量人群暴露量估计值与动物实验中的NOAEL差异大小的指标。
MOE=NOAEL/人群暴露量 (大→有害作用危险性小)

? 安全范围(margin of safety, MOS):
? 衡量人群暴露量估计值与安全限值差异大小的指标。
MOS=人群暴露量/安全限值(大→有害作用危险性大)

NOAELch LOAELch

NOAELac LOAELac

LD0 LD01 LD50 LD100

各种毒作用参数之间的关系

安全限值 或VSD

人群“暴露量” 估计值

NOAELch

NOAELac

LD50

安全范围

暴露范围

慢性毒作用范围

急性毒作用范围

安全范围、暴露范围和毒作用带(范围)关系示意图

强度与效能
? 强度:
? 相等效应的剂量差别

? 效能:
? 效应的差别(以引起的最大效应(Emax)代表效能的高低)

毒物兴奋效应(Homesis)
? 反U型
? 见于终点为生长情况 ? 如:毒金属,除草剂,射线

? J型
? 见于终点为发病率 ? 如:突变、畸形和癌症

第四节 安全限值
? 安全限值及卫生标准,是对各种环境介质(空 气、土壤、水和食品)中的化学、物理和生物 有害因素的限量要求。是国家颁布卫生法规的 重要组成部分,也是政府管理部门对人类生活 和生产环境实施卫生监督和管理的依据,是提 出防治要求、评价改进措施和效果的准则,对 于保护人民健康和保障环境质量具有重要意义。

(一) 每日容许摄人量

? 每日容许摄入量 (acceptable daily intake, ADI)
? 指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质 的总量。在此剂量下,终生每日摄人该化学物质不会对 人体健康造成任何可测量出的健康危害,单位用 mg/(kg· bw) 表示。

( 二 ) 最高容许浓度
最高容许浓度 (maximum allowable concentration, MAC)
? 在劳动环境中,最高容许浓度 是指车间内工人工作 地点的空气中某 种化学物质不可超越的浓度。在此浓度下,工人长期从事生产劳动, 不致引起任何急性或慢性的职业危害。 ? 在生活环境中, MAC 是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓 度的限量标准。接触人群中最敏感的个体即刻暴露或终生接触该水 平的化学物质,不会对其本人 或后代产生有害影响。 ? 由于接触的具体条件及人群的不同,即使是同一化学物质,它在生 活或生 产环境中的 MAC 也不相同。

( 三 ) 阈限值
? 阈限值 (threshold limit value, TLV)
? 为美国政府工业卫生学家委员会 (ACGIH) 推荐 的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。 ? 为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用 的浓度。 ? 由于个体敏感性的差异,在此浓度下不排除少数 工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。
ACGIH - American Conference of Governmental Industrial Hygienists

(四) 参考剂量
? 参考剂量 (reference dose, RfD) 由美国环境保护 局 (EPA) 首先提出,用于非致癌物质的危险度评价。 ? RfD为环境介质 (空气、水、土壤、食品等) 中化学 物质的日平均接触剂量的估计值。 ? 人群 (包括敏感亚群) 在终生接触该剂量水平化学物 质的条件下,预期一生中发生非致癌或非致突变有 害效应的危险度可低至不能检出的程度。

? 在制定安全限值时,毒理学资料是重要的参考依据,其 中最重要的毒性参数是 LOAEL 和 NOAEL。 ? 化学物质的安全限值一般是将 LOAEL 或 NOAEL 缩小

一定的倍数来确定的。 这个缩小的倍数称为安全系数 (SF)或不确定系数(UF)。
? 在选择安全系数或不确定系数时要考虑多种因素,如化学物质的

急性毒性等级、在机体内的蓄积能力、挥发性、测定 LOAEL 或 NOAEL采用的观察指标、慢性中毒的后果、种属与个体差异大
小、中毒机制与代谢过程是否明了等。 ? 需要说明的是,经验在安全系数或不确定系数的选择上会起到很 大的作用,故最后确定的数值大小常带有一定的 主观色彩。

不确定系数和安全系数(UF, safety factor, SF)
不确定系数100倍

物种间差异10倍

个体间差异10倍

毒效学 100.4 (2.5)

毒动学 100.6 (4.0)

毒效学 100.5 (3.2)

毒动学 100.5 (3.2)

100倍不确定系数(安全系数)的构成(Renwick,1993)

第五节:正常值和对照组(补充)

? 在毒理学研究中,常使用正常值来区分损害作用与 非损害作用。通常正常值的确定方法为,选择一群 按目前标准认为是“健康”或‘正常”的个体,进 行某项指标的测定,以作为正常值的范围。 ? 另外,试验还要设立未经受试物处理的对照组,与 试验组进行相同指标的测定。对照组的测定值应在 正常值范围内,并与试验组的结果比较,进行统计 学检验。如有下列情况之一者,即为损害作用。

? 与对照组相比,差异显著(p<0.05),且不 在正常值范围内。 ? 与对照组相比,差异显著(p<0.05),但数 值仍在正常值范围内。可是在停止接触受试物 后,此种差异在一段时间内仍继续存在。
? 与对照组相比,差异显著(p<0.05),数值 虽仍在正常值范围内。但在机体处于功能或生 化应激状态下此种差异更为明显。

? 对于某些尚未建立正常值的指标,常把试验组与对 照组的测定值进行比较,如具有统计学意义则认为 出现了损害作用。 ? 在某些欧美国家,有时还使用历史对照(historical comparison),即以现实验的测定值与以往所做的 相同实验的测定值进行比较,并根据数据的差异大 小判断结果的可靠性。 ? 总之,损害作用与非损害作用都属于生物学作用, 后者经过量变达到某一数值后发生质变而转变为前 者。随着科学研究的不断深入,检测技术和手段的 进步,有关化学物质的毒作用机制在更深层次的阐 明,损害作用的指标和概念将不断得以更新。


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