第一章 毒理学基本概念


毒物及其分类
毒 理 学 的 基 本 概 念
2011-1-1

在一定条件下,一较小剂量进入机体就 在一定条件下,一较小剂量进入机体就 能干扰正常的生化过程或生理功能,引 起暂时或永久的病理改变,甚至危及生 命的化学物质成为毒物(poison)。 命的化学物质成为毒物(poison)。

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毒物及其分类
毒 理 学 的 基 本 概 念
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按毒物用途和分布范围分为:
工业化学品:如生产原料、辅料、 工业化学品:如生产原料、辅料、中间体等; 食品添加剂:如食用色素、香精、 食品添加剂:如食用色素、香精、防腐剂等; 日常化学品:化妆品、 日常化学品:化妆品、洗涤用品等; 农用化学品:如化肥、杀虫剂等; 农用化学品:如化肥、杀虫剂等; 医用化学品:如药物、 医用化学品:如药物、消杀剂等; 环境污染物:如废水、废气、 环境污染物:如废水、废气、废渣中的各种学物质等; 生物毒素:如动物毒素、植物毒素等; 生物毒素:如动物毒素、植物毒素等; 军事毒物:如芥子气等战争毒素; 军事毒物:如芥子气等战争毒素; 放射性物质:如放射性核素、天然放射性元素等。 放射性物质:如放射性核素、天然放射性元素等。
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毒 性
毒 理 学 的 基 本 概 念
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一种化学物质能够造成机体损害的能力,称为 一种化学物质能够造成机体损害的能力,称为 该物质的毒性(toxicity)。 该物质的毒性(toxicity)。 毒性较高的物质,只要相对较小的剂量,即可 对机体造成一定的损害; 对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质,需 要较大的剂量,才呈现毒性。但是一个物质的 “有毒”与“无毒”,毒性的大小也是相对的, 有毒” 无毒” 关键是此种物质与机体接触的量。 关键是此种物质与机体接触的量。 选择毒性(selective toxicity):指一种化 选择毒性(selective toxicity):指一种化 学物质只对某种生物产生损害作用,而对其他 学物质只对某种生物产生损害作用,而对其他 种类生物无害;或只对机体内某一组织器官发 种类生物无害;或只对机体内某一组织器官发 挥毒性,而对其他组织器官不具毒作用。
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毒 性
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影响毒性的因素: 剂量; 剂量; 接触途径(经静脉、经口、经皮等); 接触途径(经静脉、经口、经皮等); 接触期限、接触速率和接触频率; 接触期限、接触速率和接触频率;

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毒 性
毒 急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒 24小时内一次或多次染毒 理 急性毒性试验 学 亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒 亚急性毒性试验 个月或短于1 的 亚慢性毒性试验 个月至3个月的重复染毒 基 亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒 本 慢性毒性试验 慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒 个月以上的重复染毒 概 念
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接触期限

毒 理 学 的 基 本 概 念
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没有统一的分级标准。 没有统一的分级标准。 1994, 1994,我国卫生部将各种物质按其对大鼠 极毒、 经口LD 的大小,把毒物的毒性为极毒 经口LD50的大小,把毒物的毒性为极毒、 剧毒、中毒、低毒、实际无毒和无毒6 剧毒、中毒、低毒、实际无毒和无毒6级。 一种粗略的分级标准。 一种粗略的分级标准。

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毒作用及其分类
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化学物质的毒作用( 化学物质的毒作用(toxic effect)又称 effect) 为毒效应。是化学物质对机体所致的不良 毒效应。 或有害的生物学改变,故又可称为不良效 或有害的生物学改变,故又可称为不良效 应、损伤作用或损害作用。是其本身或代 损伤作用或损害作用。 谢产物在作用部位达到一定数量并停留一 定时间, 定时间,与组织大分子成分互相作用的结 果。
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毒作用及其分类
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毒作用的分类: 速发或迟发性作用 局部与全身作用 可逆与不可逆作用 过敏性反应 特异体质反应

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毒作用及其分类
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速发或迟发性作用: 速发性毒作用( 速发性毒作用(immediate effect) 是指 某些外源化学物在一次接触后的短时间 某些外源化学物在一次接触后的短时间 内所引起的即刻毒性作用。 内所引起的即刻毒性作用。 迟发性毒作用( 迟发性毒作用(delayed effect)是指在 effect)是指在 一次或多次接触某种外源化学物后,经 一定时间间隔才出现的毒性作用。 一定时间间隔才出现的毒性作用。

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毒作用及其分类
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局部与全身作用: 局部毒性作用( 局部毒性作用(local effect)是指某些 effect)是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的损 外源化学物在机体接触部位直接造成的损 害作用。 全身毒性作用( 全身毒性作用(systemic effect)是指外 effect)是指外 源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全 源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全 身后所产生的损害作用。 身后所产生的损害作用。

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毒作用及其分类
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可逆与不可逆作用: 可逆作用( 可逆作用(reversible effect)是指停止 effect)是 接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。 接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用( 不可逆作用(irreversible effect)是指 effect)是指 在停止接触外源化学物后其毒性作用继续 在停止接触外源化学物后其毒性作用继续 存在,甚至对机体造成的损害作用可进一 存在,甚至对机体造成的损害作用可进一 步发展。 步发展。

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毒作用及其分类
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过敏性反应: 过敏反应(hypersensitivity)也称变态 过敏反应(hypersensitivity)也称变态 反应( 反应(a11ergic reaction),是机体对外 reaction), 源化学物产生的一种病理性免疫反应。 源化学物产生的一种病理性免疫反应。 特异体质反应: 特异体质反应( 特异体质反应(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传 通常是指机体对外源化学物的一种遗传 性异常反应。 性异常反应。
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损害作用与非损害作用
毒 理 学 的 基 本 概 念
损害作用( 损害作用(adverse effect)的特点: effect)的特点:
1.

2. 3. 4.

机体的正常形态学、生理学、 机体的正常形态学、生理学、生长发育过程 受到影响,寿命可能缩短。 受到影响,寿命可能缩短。 机体功能容量降低。 机体功能容量降低。 机体对外加应激的代偿能力降低。 机体对外加应激的代偿能力降低。 机体对其他某些环境因素不利影响的易感性 机体对其他某些环境因素不利影响的易感性 增高。

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损害作用与非损害作用
非损害作用(non非损害作用(non-adverse effect)的特点: effect)的特点

毒 理 学 的 基 本 概 念

1. 2. 3. 4.

不引起机体机能形态、 不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变; 不引起机体功能容量的降低; 不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。 不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。 机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范 围之内,当机体停止接触该种外源化学物后, 围之内,当机体停止接触该种外源化学物后,机 体维持体内稳态的能力不应有所降低, 体维持体内稳态的能力不应有所降低,机体对其 他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 他外界不利因素影响的易感性也不应增高。

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毒效应谱
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毒效应谱( 毒效应谱(spectrum of toxic effects): effects):
指机体接触外源化学物后,取决于外源化学物 的性质和剂量,可引起多种变化, 的性质和剂量,可引起多种变化,可以表现为: ①机体对外源化学物的负荷增加 ②生理和生化改变 ③亚临床改变 ④临床变化 ⑤甚至死亡 ⑤甚至死亡
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靶器官
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靶器官 (target organ): organ): 外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为 外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为 该物质的靶器官。 该物质的靶器官。 许多化学物质有特定的靶器官,另有一些则作 用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质,其 作用机制可能不同。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种 原因。
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靶器官
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某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多 种原因: ①该器官的血液供应; ①该器官的血液供应; ②存在特殊的酶或生化途径; ②存在特殊的酶或生化途径; ③器官的功能和在体内的解剖位置; ③器官的功能和在体内的解剖位置; ④对特异性损伤的易感性; ⑤对损伤的修复能力; ⑥具有特殊的摄入系统; ⑦代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡; 代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡; ⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。 ⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。
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生物学标志
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生物学标志(biomarker, 生物学标志(biomarker,biological marker) 指针对通过生物学屏障进入组织或体液的 化学物质即其代谢产物、以及它们所引起 的生物学效应而采用的检测指标,可分为 的生物学效应而采用的检测指标,可分为 接触生物学标志、效应生物学标志和易感 性生物学标志三类。

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生物学标志
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接触生物学标志( 接触生物学标志(biomarker of exposure) 是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其 是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其 代谢产物,或它们与内源性物质作用的反应产物的测 代谢产物,或它们与内源性物质作用的反应产物的测 定值,可提供有关化学物质暴露的信息。 定值,可提供有关化学物质暴露的信息。 包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。 体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢 物的含量,即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生 物的含量,即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生 物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属 含量可以准确判断其机体暴露水平。 含量可以准确判断其机体暴露水平。 生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与 某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含 某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含 量。
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生物学标志
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效应生物学标志( 效应生物学标志(biomarker of effect) 指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变,可反映与不 的异常或病理组织学方面的改变,可反映与不 同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对 健康有害效应的信息。 包括反映早期生物效应( 包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和/或功能改变( effect)、结构和/或功能改变(altered structure/function)、及疾病(disease)三类 structure/function)、及疾病(disease)三类 标志物。
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生物学标志
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易感性生物学标志( 易感性生物学标志(biomarker of susceptibility) 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标, 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标, 即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性 即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性 物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触 物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触 者体内代谢酶及靶分子的基因多态性,属遗传易 感性标志物。环境因素作为应激原时,机体的神 经、内分泌和免疫系统的反应及适应性,亦可反 映机体的易感性。 易感性生物学标志可用以筛检易感人群,保护高 危人群。
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生物学标志
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接触标志 暴露 吸收剂量 靶剂量 易感性标志

效应标志 生物学效应 健康效应

图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系

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剂量
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剂量( 剂量(dose)
是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。 是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。
接触剂量( 接触剂量 ( exposure dose) 又称 外剂量( external dose) 是 指外 又称外剂量( dose)是 源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量, 源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量,可以 是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量( 吸收剂量 ( absorbed dose) 又称 内剂量( internal dose), 是指 dose) 又称内剂量 ( dose), 外源化学物穿过一种或多种生物屏障,吸收进入体内的剂量。 外源化学物穿过一种或多种生物屏障,吸收进入体内的剂量。 到达剂量( 到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有 dose) 又称靶剂量( dose)或生物有 效剂量( 效剂量(biologically effective dose),是指吸收后到达靶器 dose),是指吸收后到达靶器 官(如组织、细胞)的外源化学物和/或其代谢产物的剂量。 如组织、细胞)的外源化学物和/或其代谢产物的剂量。

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量反应与质反应
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反应(response) 反应(response)
指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。 指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。 分为量反应和质反应两类。 分为量反应和质反应两类。

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量反应与质反应
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量反应( 量反应(graded response) 通常与表示化学
物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计 物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计 量资料,有强度和性质的差别,可以某种测量数 值表示。这类效应称为量反应。 值表示。这类效应称为量反应。

质反应 (quantal response) 用于表示化学 response)
物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属 物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属 于计数资料,没有强度的差别,不能以具体的数 值表示,而只能以“阴性或阳性” 值表示,而只能以“阴性或阳性”、“有或无” 有或无” 来表示,如死亡或存活、患病或未患病等,称为 质反应。 质反应。
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剂量剂量-量反应关系和 剂量剂量-质反应关系
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剂量-量反应关系 (graded dose-response relationship) doserelationship)
表示化学物质在个体中引起毒效应强度的变化。 表示化学物质在个体中引起毒效应强度的变化。

剂量-质反应关系 (quantal dose-response relationship) doserelationship)
表示化学物质在群体中引起某种毒效应的发生率。 表示化学物质在群体中引起某种毒效应的发生率。

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剂量剂量-量反应关系和 剂量剂量-质反应关系
毒 剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统 理 称为剂量-反应关系,是毒理学的重要概 称为剂量-反应关系,是毒理学的重要概 学 念。在毒理学研究中,剂量-反应关系的 念。在毒理学研究中,剂量-反应关系的 的 基 存在被视为受试物与机体损伤之间存在因 果关系的证据。 本 果关系的证据。 概 念
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剂量剂量-反应曲线
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直线 抛物线 对称S 对称S形曲线 S形曲线 非对称S 非对称S形曲线
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第三节 表示毒性常用指标
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毒性的 描述方法

比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 相同剂量外源化学物 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 相同的毒作用 毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为 毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为 死亡 终点的各项毒性参数) 终点的各项毒性参数) 毒性下限参数(有害作用阈剂量及最大未观 毒性下限参数(有害作用阈剂量及最大未观 剂量) 察到有害作用剂量 察到有害作用剂量)
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毒性参数

致死剂量
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致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中 外源化学物引起受试实验动物死亡的剂 量或浓度, 量或浓度 , 通常按照引起动物不同死亡 率所需的剂量来表示。 率所需的剂量来表示。 绝对致死量或浓度( 绝对致死量或浓度(LD100或LC100) 半数致死剂量或浓度( 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)
最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01) 最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01) 最大耐受剂量或浓度( 最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0)
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致死剂量
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绝对致死量或浓度( 绝对致死量或浓度(LD100或LC100):指引起一组受 试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度( 半数致死剂量或浓度 ( LD50 或 LC50): 指引起一组 受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。 受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度( MLD, 最小致死剂量或浓度 ( MLD,LD01 或 MLC,LC01): MLC, 指一组受试实验动物中,仅引起个别动物死亡的 指一组受试实验动物中,仅引起个别动物死亡的 最小剂量或浓度。 最小剂量或浓度。 最大耐受剂量或浓度( MTD, 最大耐受剂量或浓度 ( MTD,LD0 或 MTC,LC0): 指 MTC, 一组受试实验动物中,不引起动物死亡的最大剂 一组受试实验动物中,不引起动物死亡的最大剂 量或浓度。 量或浓度。
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阈剂量和最大无作用剂量
毒 理 学 的 基 本 概 念
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阈剂量( 阈剂量(threshold dose)指化学物质 dose) 引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量,又 称为最小有作用剂量( 称为最小有作用剂量(minimal effect level,MEL) level,MEL)。 急性阈剂量(acute 急性阈剂量(acute threshold dose, Limac)为与化学物质一次接触所得。 慢性阈剂量(chronic 慢性阈剂量(chronic threshold dose, Limch)则为长期反复多次接触所得。
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阈剂量和最大无作用剂量
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观察到的损害作用的最低剂量( 观察到的损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) LOAEL)
在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一 种物质引起机体(人或实验动物) 种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、 生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量 或浓度,此种有害改变与同一物种、品系的 正常(对照) 正常(对照)机体是可以区别的。

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阈剂量和最大无作用剂量
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最大无作用剂量(maximal no最大无作用剂量(maximal no-effect dose,ED0)指化学物质在一定时间内,按 一定方式与机体接触,用现代的检测方法 和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作 和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作 用的最高剂量。 用的最高剂量。

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阈剂量和最大无作用剂量
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未观察到的损害作用剂量( 未观察到的损害作用剂量(no observed adverse effect level,NOAEL) level,NOAEL) 在规定的暴露条件下,通过实验和观察, 一种物质不引起机体(人或实验动物) 一种物质不引起机体(人或实验动物)形 态、功能、生长、发育或寿命可检测到 的有害改变的最高剂量或浓度。

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毒作用带
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毒作用带(toxic 毒作用带(toxic effect zone)是表示 zone) 化学物质毒性和毒作用特点的重要参数 之一,分为急性毒作用带与慢性毒作用 带。

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毒作用带
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毒性参数和安全限量的剂量轴
低 ──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→ 安全限值 NOAEL LOAEL NOAEL LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD └────┘ └────┘ LD01 慢性 急性 高

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毒作用带
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急 性 毒 作 用 带 ( acute toxic effect zone,Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量 的比值, 的比值,表示为: Zac=LD50/Limac Zac值小,说明化学物质从产生明显损害 值小,说明化学物质从产生明显损害 到导致急性死亡的剂量范围窄, 到导致急性死亡的剂量范围窄,引起死亡 的危险性大;反之,则说明引起死亡的危 危险性大;反之,则说明引起死亡的危 险性小。
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毒作用带
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慢 性 毒 作 用 带 ( chronic toxic effect zone,Zch) 为 急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 , 急性阈剂量与慢性阈剂量的比值, 表示为: Zch= Limac /Limch Zch值大,说明Limac 与Limch之间的剂量范围大, 值大,说明Lim 由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间 发生发展的过程较为隐匿,易被忽视,故发生 发生发展的过程较为隐匿,易被忽视,故发生 慢性中毒的危险性大;反之,则说明发生慢性 慢性中毒的危险性大;反之,则说明发生慢性 中毒的危险性小。

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第四节 安全限值
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安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康, 对生活和生产环境和各种介质中(空气、水、食 生活和生产环境和各种介质中( 物、土壤等)与人群身体健康有关的各种因素 物、土壤等)与人群身体健康有关的各种因素 (物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间 物理、化学和生物) 规定的浓度和接触时间 的限制性量值,在低于此种浓度和接触时间内, 限制性量值,在低于此种浓度和接触时间内, 根据现有的知识,不会观察到任何直接和或间 接的有害作用。也就是说,在低于此种浓度和 接触时间内,对个体或群体健康的危险度是可 忽略的。
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第四节 安全限值
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安全限值 动物试验外推到人通常有三种基本的方 法: 利用不确定系数(安全系数) 利用不确定系数(安全系数); 利用药物动力学外推( 利用药物动力学外推(广泛用于药品安全 性评价并考虑到受体敏感性的差别) 性评价并考虑到受体敏感性的差别), 利用数学模型。 利用数学模型。

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第四节 安全限值
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每日容许摄入量( 每日容许摄入量(acceptable daily intake,ADI)是允许正常 intake,ADI) 成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。 成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量 下,终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量 出的健康危害。 出的健康危害。 最高容许浓度( 最高容许浓度 ( maximal allowable concentration ,MAC) 系 MAC)系 指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损 指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损 害作用的浓度。 害作用的浓度。 阈限量 (threshold limit value,TLV)为美国政府工业卫生学 value,TLV)为美国政府工业卫生学 家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。 家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为 绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 参考剂量 ( reference dose,RfD) 是指一种日平均剂量和估 dose, 计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时 计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时,预期在一生 中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低, 中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低,在实际 上是不可检出的。 上是不可检出的。
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